摘要：評估4766名老年男女同型半胱氨酸及其相關(guān)因子作為髖骨骨折的風(fēng)險因子。高同型半胱氨酸水平和低葉酸水平可預測骨折，而維生素B12及其基因型與骨折風(fēng)險沒(méi)有關(guān)系。高同型半胱氨酸水平可能是髖骨骨折的一個(gè)可變風(fēng)險因子。血漿總同型半胱氨酸（tHcy）升高和葉酸及維生素B12缺乏與骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險有關(guān)。我們研究血漿tHcy水平、葉酸、維生素B12和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）677C→T和1298C→T多態(tài)性是否可預測骨折。材料和方法這是一項2639名女性和2127名男性的人群前瞻性研究，選擇了1992年-1993年年齡在65歲-67歲的男女性。骨折信息來(lái)自從進(jìn)入研究期至2005年11月30日期間該地區所有住院治療公開(kāi)診斷的計算機記錄。按血漿tHcy水平、葉酸、和維生素B12及其不同基因型等變量，應用Cox比例風(fēng)險回歸估計骨折風(fēng)險。結果在126年的隨訪(fǎng)期中，記錄了184名女性（70%）和90名男性（42%）髖骨骨折患者。tHcy高水平（≥15μmol）相對于低水平（＜90μmol＝，研究對象骨折調整風(fēng)險比例（95%CI）女性是242（143～409）、男性是137（063～298）。劑量-反應分析表明，男女性血漿tHcy與骨折風(fēng)險間存在正相關(guān)，而僅女性血漿葉酸與骨折風(fēng)險存在負相關(guān)。調整混雜因素后，血漿維生素B12水平或MTHFR基因型與骨折風(fēng)險沒(méi)有顯著(zhù)性關(guān)聯(lián)。經(jīng)調整血漿維生素B12和葉酸水平，tHcy與髖骨骨折間的關(guān)聯(lián)僅輕微減弱。結論老年男女性tHcy可能是髖骨骨折的預測因子。葉酸僅是女性的預測因子，而維生素B12和MTHFR基因型不能預測髖骨骨折。我們的資料確證了同型半胱氨酸在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病機制中可能起作用的假設。

關(guān)鍵詞：同型半胱氮酸；葉酸鹽；維生素B12；多態(tài)性；髖骨骨折

引言

    骨健康和骨折風(fēng)險與一碳單位代謝的成分有關(guān)，包括血漿總同型半胱氨酸（tHcy）、葉酸、維生素B12水平和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因中677C→T的多態(tài)性等。這些研究被幾個(gè)臨床表現、過(guò)早骨質(zhì)疏松和骨折患者伴有高半胱氨酸尿患者的觀(guān)察報告所推動(dòng)，高半胱氨酸尿癥是以極高的血漿同型半胱氨酸水平為特征的先天性代謝障礙。一些（并非所有的）研究顯示，tHcy水平與髖部BMD間存在反向關(guān)系。最近，2個(gè)大型研究顯示，血漿tHcy水平中等度升高是老年男女性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險因子。
    葉酸和維生素B12是tHcy水平的主要營(yíng)養決定因子，但這些B族維生素可能不依賴(lài)于tHcy而對骨組織起作用。在一些研究中，維生素B12缺乏似乎與骨質(zhì)疏松和髖骨骨折風(fēng)險增加有關(guān)，并可能是因為成骨細胞活性的抑制。然而，其他研究中，輕微維生素B12缺乏與BMD沒(méi)有關(guān)系。在老年意大利人研究中，低血清葉酸是骨折的預測因子，且一旦考慮血清葉酸則tHcy沒(méi)有獨立作用。特別是日本的研究，聯(lián)合應用葉酸和有效降低腦血管意外后的髖骨骨折風(fēng)險。
    編碼MTHFR的基因存在普遍的多態(tài)性。在677堿基對處C→T轉換的純合子個(gè)體在葉酸營(yíng)養狀況無(wú)損情況下，易于升高tHcy，這個(gè)基因型是總人群中血漿tHcy的強決定因子。一些研究中TT基因型與低BMD相關(guān)，且發(fā)現這種相關(guān)性?xún)H見(jiàn)于低葉酸和低核黃素情況下，但其他研究中未見(jiàn)這種相關(guān)性。該基因多態(tài)性和骨折風(fēng)險的研究結果是不一致的。我們不能確定任何出版物中MTHFR 1298 A→C多態(tài)性與骨折風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。最近的資料顯示，MTHFR 1298 A→C多態(tài)性影響一碳單位代謝，而677C→T的不均衡不能解釋這種影響作用。因此，我們進(jìn)行與之相關(guān)的研究，探索1298 A→C與髖骨骨折間的關(guān)聯(lián)。
    本研究的目的是在大型人群隊列研究中，檢驗基線(xiàn)血漿tHcy、葉酸、維生素B12水平，及MTHFR677C→T和1298A→C多態(tài)性是否與以后的髖骨骨折相關(guān)。

材料與方法

    研究人群
    1992-1993年進(jìn)行Hordaland同型半胱氨酸研究的基線(xiàn)體檢，由卑爾根大學(xué)、當地健康服務(wù)和國立健康篩檢服務(wù)間協(xié)作進(jìn)行。按照2個(gè)主要年齡段（41歲-42歲和65歲-67歲），邀請41歲-67歲的男女性。因為低年齡段人群的髖骨骨折太少而不能單獨檢驗，所以分析限制在4766名基線(xiàn)期年齡在65-67歲的參與者（出席率732%）。隨訪(fǎng)隊列13年，每一位參與者的隨訪(fǎng)期的計算是自進(jìn)入研究時(shí)間開(kāi)始至下列任何一件事件首先發(fā)生時(shí)，這些事件包括第一次髖骨骨折、死亡或研究結束。地方醫學(xué)研究倫理委員會(huì )、資料巡察員及健康與社會(huì )事務(wù)董事會(huì )批準了本研究方案。

    實(shí)驗室檢測
    收集非空腹EDTA血樣，冷凍并離心1～3h。分離血漿和壓積血細胞，分析前儲存于-20℃。用全自動(dòng)高壓液相色譜（HPLC）檢測血漿tHcy。分析結果包括20名tHcy濃度≥40μmol的參與者。告知這些人高濃度檢測結果，并給予臨床建議及葉酸和維生素B12治療。排除這些人本質(zhì)上不會(huì )改變研究結果。用微生物法測定血漿。基線(xiàn)葉酸和維生素B12測定前，血漿樣品已儲存于-20℃達10年。血漿維生素B12是穩定的，而血漿葉酸在冷凍期下降。然而，我們以前報道盡管1995年～2000年葉酸水平下降20%，但tHcy和其他因子的關(guān)聯(lián)強度保持不變。從壓積血細胞中提取DNA，并用實(shí)時(shí)PCR測定MTHFR677C→T和1298A→C多態(tài)性。

    骨折評估
    骨折信息獲自服務(wù)于Hordaland郡6家醫院的所有住院治療的公開(kāi)診斷的計算機記錄，這些住院治療發(fā)生于基線(xiàn)體檢時(shí)至2005年11月30日期間。髖骨骨折規定為發(fā)生在觀(guān)察期的近端股骨第一次骨折。包括僅由適當外科程序確定的髖骨骨折。用于分類(lèi)髖骨骨折的公開(kāi)診斷是按照國際疾病分類(lèi)第9版（ICD-9）∶820-8209和第10版∶S720-S722。按照挪威外科程序分類(lèi)（1989年第2版和1995年第3版）和以后的NOMESCO外科程序分類(lèi)（1999年第一版-2004年第三版），編碼每一位外科住院治療病例。搜索所有醫院公開(kāi)識別的骨折診斷以進(jìn)行適當地外科治療。遺漏外科編碼導致16名髖骨骨折患者排除在外。死亡時(shí)間信息獲自挪威國家人口登記部門(mén)。

    其他資料的收集
    著(zhù)輕質(zhì)衣服測定身高和體重，并計算體質(zhì)指數（BMI，kg/m2）。自行填寫(xiě)的問(wèn)卷提供受教育、體力活動(dòng)、咖啡消費量、吸煙習慣、及維生素和雌激素補充劑的使用等信息。同時(shí)，自述糖尿病、癲癇癥、關(guān)節炎、腎病和腦血管疾病等疾病。基于這些信息，按吸煙情況分成5類(lèi)：非吸煙者、以前吸煙者、輕度吸煙者（1～9支/天）、中度吸煙者（10～19支/天）、或重度吸煙者（≥20支/天）。參與者被標以最適合他們去年閑暇時(shí)平常體力活動(dòng)程度的類(lèi)別：久坐不動(dòng)、步行、至少4小時(shí)/周騎腳踏車(chē)或其他類(lèi)型的中等體力活動(dòng)、至少4小時(shí)/周身體鍛煉。以杯記錄每天咖啡消費量。維生素D補充以使用含維生素D的片劑或鱈魚(yú)肝油約每年每周大于5天來(lái)確定。
    受教育以是否完成高中水平分成2類(lèi)。以目前是否使用將雌激素使用分成2類(lèi)。其他收集的資料細節以前已發(fā)表。

1997～1999年資料的收集

    1997～1999年間邀請了4766名基線(xiàn)年齡在65～67歲的對象進(jìn)行第二次體檢，3340名（701%）參與者進(jìn)行了第二次體檢。這次體檢基本包括相同的變量。此外，用標準堿性苦味酸法測定血清肌酐。用Kendrick目標學(xué)習測驗評價(jià)認知功能，鈣和維生素D的膳食和補充劑攝入量用定量食物頻率問(wèn)卷測量。用固定DXA（EXPERT-XT; Lunar, Madison, WI, USA）獲得髖部BMD。

    統計分析
    用KaplanMeier估計和Cox比例風(fēng)險模型估測血漿tHcy、葉酸及維生素B12水平與以后的髖骨骨折間的關(guān)聯(lián)。基于以前使用的臨床臨界值，血漿tHcy被分成4類(lèi)（tHcy：＜90，90-119，120-149，≥15μmol）。為了探索是否高水平tHcy骨折風(fēng)險會(huì )增加，將血漿tHcy最高水平類(lèi)別再細分為150-199μmol和≥200μmol等2類(lèi)。選擇血漿維生素B12和葉酸臨界值以獲得以tHcy臨界值所分4類(lèi)對象相似的比例（各變量在最極端類(lèi)別中全組的10%以?xún)龋Ｓ镁€(xiàn)性表示法檢驗指標變量的趨勢。在不對劑量-反應曲線(xiàn)形狀作任何假設的情況下，還檢驗了暴露組間的差異性（p用于齊性）。在擴展Cox模型中，以時(shí)間作為協(xié)變量，檢驗比例風(fēng)險假設，結果沒(méi)有檢測到統計顯著(zhù)性差異。調整BMI、吸煙狀況、咖啡消費量、體力活動(dòng)水平、經(jīng)常使用維生素D補充劑、受教育水平以及女性使用雌激素等變量進(jìn)行分析。為了評價(jià)每種因素的獨立性以及比較tHcy、葉酸和維生素B12對骨折風(fēng)險的強度，將所有3個(gè)變量均納入同一模型。通過(guò)使用乘積項分析某一因素在血漿中水平高于和低于另外一個(gè)其他因素的性別中位數的效應，還用Cox回歸分析以探索tHcy、葉酸和維生素B12的協(xié)同作用的可能性。第二次資料收集（1997-1999）包括了協(xié)變量的測量值，這些混雜因素在基線(xiàn)資料收集時(shí)（1992-1993）沒(méi)有獲得。我們還排除了糖尿病、腦血管意外、癲癇癥、腎病和關(guān)節炎等疾病進(jìn)行分析，因為這些疾病已知會(huì )增加tHcy水平和骨折風(fēng)險。用p樣條函數（pspline function of SPLUS）擬合Cox模型以獲得劑量-反應的圖形表現，該函數適合變形（非線(xiàn)性）效應估計。Y軸上，模型產(chǎn)生相對參考刻度，1代表處于平均tHcy或葉酸濃度的骨折風(fēng)險。這些劑量-反應曲線(xiàn)按前述相同協(xié)變量調整。Cox回歸也用于估計MTHFR 677 C→T多態(tài)性和調整了年齡與性別的骨折間的關(guān)聯(lián)。為了檢驗血漿葉酸水平對這種關(guān)聯(lián)可能的效應變化，血漿葉酸水平在4nmol處一分為二。該值接近TT組葉酸的中位數水平，選擇該臨界值以確保該組中有足夠數量的個(gè)體處于葉酸高水平和低水平。我們比較了同一葉酸水平不同基因型組間的髖骨骨折風(fēng)險以及同一基因型不同葉酸水平組間的骨折風(fēng)險。計算MTHFR/葉酸組的平均tHcy水平。除了SPLUS，還運用SSPS for Windows 130版進(jìn)行統計分析。

結果

    人口統計學(xué)和血液指標

    126年的中間隨訪(fǎng)期間（范圍從002～130年），記錄了184名女性（70%）和90名男性（42%）的髖骨骨折。按骨折狀況基線(xiàn)特征列于表1。后來(lái)發(fā)生骨折的對象比后來(lái)未發(fā)生骨折對象中目前吸煙者比例明顯較高。與未發(fā)生骨折組相比，骨折組的血漿tHcy較高而B(niǎo)MI較低，女性血漿葉酸較低而男性血漿維生素B12和維生素D攝入量較低（表1）。骨折組和非骨折組間平均KOLT評分、血清肌酐、或鈣攝入量等沒(méi)有顯著(zhù)性差異（資料未顯示）。

    血漿tHcy水平和髖骨骨折風(fēng)險
    女性整個(gè)隨訪(fǎng)期間，血漿tHcy水平和髖骨骨折累積發(fā)病率間有強關(guān)聯(lián)（圖1；表2）。而男性，劑量-反應關(guān)系曲線(xiàn)呈J型。當tHcy濃度處于90-119、120-149和≥150μmol的研究對象與tHcy濃度＜90μmol的研究對象相比，女性的調整HRs分別是086、159和242，而男性分別是042、073和137。然而，趨勢檢驗表明，兩性別的血漿tHcy和骨折風(fēng)險間存在正相關(guān)。葉酸和維生素B12水平的調整本質(zhì)上不會(huì )改變這種關(guān)聯(lián)（表2）。當將血漿tHcy水平最高類(lèi)別再細分成150-199和200μmol等2個(gè)水平時(shí)，可見(jiàn)骨折風(fēng)險有進(jìn)一步升高。tHcy濃度≥200μmol的研究對象與tHcy濃度＜90μmol的研究對象相比，調整HRs（95%CI）男女性分別是308（147～646）和170（062～466）。排除糖尿病、腦血管意外、癲癇癥、關(guān)節炎和腎病等研究對象后，本質(zhì)上不會(huì )改變這種結果。在參加第二次體檢的亞組中，tHcy和骨折間的關(guān)聯(lián)基本上是相同的。進(jìn)一步調整在1997～1999年間測定的鈣和維生素D攝入量、KOLT評分、或血漿肌酐等變量后，該亞組中tHcy和骨折間所觀(guān)察到的關(guān)聯(lián)沒(méi)有改變。調整1997～1999年測量的股骨頸或全髖部BMD后，tHcy和髖骨骨折風(fēng)險間的關(guān)聯(lián)明顯減弱，但仍保持顯著(zhù)性（資料未顯示）。

    在logit尺度上，tHcy濃度在7～20μmol范圍的男女性骨折風(fēng)險增加接近于線(xiàn)性；然而，男性比女性的CI更寬（圖2）。

血漿葉酸和維生素B12與髖骨骨折風(fēng)險

    最低葉酸水平類(lèi)別的女性髖骨骨折風(fēng)險增加（圖1和表2）。女性低葉酸水平（＜29nmol）比高葉酸水平（≥66nmol）的骨折調整HR（95%CI）是240，而男性差異沒(méi)有顯著(zhù)性。盡管調整tHcy和維生素B12后，女性的這種關(guān)聯(lián)有點(diǎn)減弱，但仍然存在統計顯著(zhù)性。女性血漿葉酸水平和骨折風(fēng)險間的負相關(guān)關(guān)系在2～10nmol的葉酸濃度范圍間接近線(xiàn)性（圖2）。維生素B12水平和骨折風(fēng)險間沒(méi)有相關(guān)性（表2），并且在劑量-反應關(guān)系曲線(xiàn)上沒(méi)有觀(guān)察到閾值效應（資料未顯示）。

MTHFR基因型和髖骨骨折風(fēng)險

    MTHFR677C→T基因型（CC：497%、CT：421%和TT：83%）和1298A→C基因型（AA：441%、AC：451%和CC：108%）的比率處于HardyWeinberg平衡（p＞02）。在全人群或葉酸水平＜4nmol的亞組中，677C→T基因多態(tài)性與骨折風(fēng)險間均無(wú)關(guān)聯(lián)（表3）。盡管各基因型間沒(méi)有顯著(zhù)性差異或趨勢，但在低葉酸水平人群中，提示TT組比CC組的風(fēng)險高。每一基因型中，低葉酸水平個(gè)體比葉酸水平＞4nmol個(gè)體的骨折風(fēng)險輕度增高（圖3）。TT基因型相對于其他基因型的研究對象，其與低血漿葉酸水平相關(guān)的風(fēng)險增加程度更大。TT基因型個(gè)體中，低葉酸個(gè)體骨折風(fēng)險增加大（幾乎是3倍）且具有統計學(xué)顯著(zhù)性意義。然而，基因型與葉酸水平間的交互作用不顯著(zhù)。不同葉酸水平組間，TT基因型個(gè)體的平均tHcy水平的差異高于其他2類(lèi)基因型的個(gè)體。MTHFR1298A→C基因多態(tài)性與髖骨骨折間無(wú)相關(guān)性（資料未顯示）。

討論

    本4766名男女性前瞻性人群研究提示，高tHcy或低葉酸的女性髖骨骨折風(fēng)險增加。劑量-反應關(guān)系分析表明，男性血漿高tHcy與骨折風(fēng)險間也存在正相關(guān)關(guān)系。男女性的維生素B12水平與骨折風(fēng)險均無(wú)相關(guān)性。盡管MTHFR基因型與骨折沒(méi)有相關(guān)性，低葉酸水平的TT基因型個(gè)體是高葉酸水平TT基因型個(gè)體骨折風(fēng)險的2倍。
    本研究的優(yōu)勢包括：研究對象是相關(guān)年齡段的大人群隊列、前瞻性設計和髖骨骨折數量相對較大等。研究中涉及對已確立的骨質(zhì)疏松和高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險因子的測量，如吸煙、低體力活動(dòng)、咖啡消費量和低雌激素暴露等。
    因為本研究是觀(guān)察性的，所以不能解決是否同型半胱氨酸是髖骨骨折因果關(guān)系作用的問(wèn)題。測定葉酸和維生素B12的血漿樣品在分析前已儲存長(cháng)達10年，這可能會(huì )削弱相關(guān)關(guān)系。因為對醫院公開(kāi)診斷的有效性質(zhì)疑，所以我們僅選擇了由恰當外科程序的同一編碼所確證的第一次髖骨骨折診斷。這可減少再次入院治療、轉診或錯誤編碼帶來(lái)對骨折風(fēng)險的高估。我們可能會(huì )遺漏一些發(fā)生在Hordaland郡外的髖骨骨折，但這應該不會(huì )使我們的結果失效。
    我們的結果與Framingham隊列研究和LASA/Rotterdam研究的結果是一致的，后2個(gè)研究顯示tHcy是老年人髖骨骨折的強預測因子。這2個(gè)研究均未測定葉酸或維生素B12。盡管在我們的研究中，女性tHcy和骨折間的劑量-反應關(guān)系最強，但在男性我們也觀(guān)察到了類(lèi)似的模式。女性和男性間的差異可能是因為男性終點(diǎn)數量較少，但生物學(xué)差異不能排除。我們研究中的女性低葉酸水平與骨折風(fēng)險增加相關(guān)，這一點(diǎn)與較小規模的老年意大利人隊列研究結果一致。老年荷蘭女性而不是男性的低維生素B12水平增加了骨折風(fēng)險。我們發(fā)現調整后的分析結果中，維生素B12水平和骨折間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。這些矛盾結果的原因可能與納入研究對象的年齡、維生素B12缺乏的規定和招募研究對象的地區葉酸強化等差異有關(guān)。挪威沒(méi)有對食品進(jìn)行B族維生素強化。

    MTHFR677基因型與tHcy濃度升高有關(guān)。MTHFR677C→T多態(tài)性在一些研究（但不是所有）中顯示與骨折風(fēng)險增加和BMD下降有關(guān)。本研究中677C→T多態(tài)性對髖骨骨折風(fēng)險缺乏影響可能是因為統計效能不足。TT基因型個(gè)體的血漿平均tHcy濃度比CC基因型個(gè)體高出27μnol。假如TT基因型產(chǎn)生的風(fēng)險是因為其單獨對tHcy起作用，則預期相對危險度對應的每增加3μmol tHcy的HR（95%CI）為男性107（102～113）和女性117（110～125）。相對危險度檢驗的范圍在110～115、檢驗效能80%及顯著(zhù)性水平為5%將需要7800～16300名病例和相等數量的對照。TT基因型個(gè)體中低血漿葉酸水平的骨折風(fēng)險比在其他基因型研究對象中增加更大的結果提示，677C→T轉換與葉酸效應增加相關(guān)，這支持tHcy或葉酸對骨折風(fēng)險的作用效應。
    目前，不清楚同型半胱氨酸如何影響骨折風(fēng)險。高同型半胱氨酸尿癥患者研究提示存在膠原交聯(lián)紊亂。也有實(shí)驗室和流行病學(xué)證據支持同型半胱氨酸增加骨吸收的假設。本研究小組和其他研究小組已經(jīng)報道了tHcy水平和BMD之間存在反向關(guān)系。然而，在Rotterdam/LASA研究中，tHcy和骨折風(fēng)險間關(guān)聯(lián)似乎不依賴(lài)于BMD。我們研究顯示，tHcy和髖骨骨折間關(guān)聯(lián)在調整BMD（1998年測量）后仍有顯著(zhù)性。此外，一項日本隨機對照試驗發(fā)現聯(lián)合給予葉酸和維生素B12可降低腦血管意外后髖骨骨折風(fēng)險，而B(niǎo)MD沒(méi)有相關(guān)變化。這些資料提示，同型半胱氨酸對骨的效應某種程度上獨立于BMD。
    高tHcy水平通常反映了膳食葉酸、維生素B12、核黃素或維生素B6攝入量低。這樣的膳食也暗示對骨健康重要的營(yíng)養素，如維生素D和鈣的膳食攝入量低。我們發(fā)現在參與第二次體檢（1997-1999）的研究對象中，tHcy和骨折間所觀(guān)察到的關(guān)聯(lián)不依賴(lài)于維生素D和鈣的攝入量。然而，不能排除來(lái)自膳食因素的剩余混雜。
    維生素B12獨立于tHcy影響骨組織，可能是因為抑制了成骨細胞的活性。我們研究觀(guān)察到的tHcy和骨折風(fēng)險間的關(guān)聯(lián)不能被低葉酸和維生素B12水平所解釋?zhuān)崾就桶腚装彼釋趋烙歇毩⑿Hcy升高可能是老年人認知功能受損和Alzheimer疾病的風(fēng)險因子，這2種身體狀況增加了跌倒的風(fēng)險。盡管90%以上的髖骨骨折與跌倒相關(guān)，但tHcy似乎與再次跌倒沒(méi)有關(guān)系，并且以前的研究中用簡(jiǎn)易精神狀況檢查測量的認知功能不能解釋tHcy與骨折間的關(guān)聯(lián)。同樣地，我們發(fā)現在參加第二次體檢的對象中，tHcy與骨折間的關(guān)聯(lián)不受認知功能的影響（1997-1999年用KOLT測量）。
    腎小球濾過(guò)率下降升高了tHcy水平，并且腎衰與骨折風(fēng)險增加有關(guān)。然而，沒(méi)有證據表明年齡相關(guān)的腎小球濾過(guò)率下降與BMD或骨折有獨立的相關(guān)性；事實(shí)上，僅晚期腎病患者骨折風(fēng)險增加。排除自述腎病的參與者沒(méi)有改變我們的結果，并且將肌酐水平（1997-1999年測定）加入模型增強了血漿tHcy水平與骨折的關(guān)聯(lián)。
    低雌激素水平可能是女性骨質(zhì)疏松和高同型半胱氨酸血癥共同的決定因子。即使我們調整了雌激素補充劑的使用，我們仍不能排除本研究中內源性雌激素可能的混雜效應。
    假如tHcy水平中度升高與骨質(zhì)疏松性骨折有因果關(guān)系，則其公共衛生意義巨大，因為血漿tHcy水平很容易通過(guò)補充B族維生素降低。隨機試驗將有希望闡明同型半胱氨酸對骨質(zhì)疏松的作用及補充B族維生素預防的現實(shí)意義。
    本前瞻性觀(guān)察性研究結果表明，血漿tHcy水平與髖骨骨折風(fēng)險有強關(guān)聯(lián)，尤其在女性人群中。低血漿葉酸也與女性骨折風(fēng)險增加有關(guān)。這些觀(guān)察結合越來(lái)越多的同型半胱氨酸對骨代謝作用的實(shí)驗室證據進(jìn)一步確證了同型半胱氨酸在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病機制中起作用的假設。