Effect of Short Chain Fatty Acids on Colon Function

徐丹鳳 孫建琴

（復旦大學(xué)附屬華東醫院營(yíng)養科，上海200040）

    短鏈脂肪酸（SCFAs）是膳食纖維結腸腔內經(jīng)細菌發(fā)酵的產(chǎn)物，提供的能量約占人體總能量的5%~15%。SCFA不盡是腸上皮細胞重要的能量來(lái)源，還可影響影響腸粘膜屏障，腸上皮細胞的通透性、氧化應激反應等，對結腸功能和健康具有重要的作用。但是也有一些動(dòng)物和體外研究表明，較高濃度的SCFAs對結腸的滲透性和敏感性有負面影響。

    1 短鏈脂肪酸的種類(lèi)

    SCFAs由1~6個(gè)碳原子組成，包括乙酸、丙酸、丁酸等，大多是由食物中尚未被完全消化吸收的碳水化合物在結腸腔內經(jīng)細菌酵解生成，也有少量來(lái)自于膳食蛋白和內源性蛋白，例如粘膜和脫落上皮細胞［1］。近端結腸中碳水化合物含量較高，因此分解糖類(lèi)細菌的發(fā)酵作用主要發(fā)生在近端結腸，SCFA的濃度亦高。遠端結腸中可發(fā)酵的碳水化合物十分少，以蛋白發(fā)酵為主，SCFA濃度亦下降。遠端結腸還是潛在毒性代謝產(chǎn)物，例如氨、含硫化合物、吲哚和苯酚的形成場(chǎng)所。由于遠端結腸是胃腸道病癥的好發(fā)位置，例如潰瘍性結腸炎(UC)、結腸癌，因此可以假設有毒代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和短鏈脂肪酸的缺乏是結腸發(fā)病的病因之一。

    2 SCFAs的產(chǎn)生、吸收和運輸

    腸內SCFAs，主要是乙酸、丙酸和丁酸，其總濃度和相對摩爾濃度取決于發(fā)酵的位置、飲食和腸道菌群組成。人類(lèi)糞便中丁酸的絕對濃度為11~25mmol，乙酸、丙酸和丁酸的摩爾比值的均數約為60∶20∶20［2］。然而腸內最初產(chǎn)生的SCFAs的總量很難確定，因為超過(guò)95%的SCFAs已被人體快速吸收和代謝［1］。糞便中SCFAs的濃度還受到腸內轉運時(shí)間的影響。因此，糞便中SCFAs的濃度不一定代表近端結腸中SCFAs的濃度。
    由于SCFAs都是弱酸（pKa≈48），超過(guò)90%以游離陰離子形式存在于結腸腔中。其腸內吸收途徑包括以不溶（脂溶性的）的形式擴散，SCFA/HCO3-交換和通過(guò)SCFA-運載體以游離形式主動(dòng)運輸。目前已報道的SCFA-轉運體有兩種：?jiǎn)昔人徂D運體亞型1（MCT1）和SLC5A8（即SMCT1）。丁酸主要在結腸上皮中進(jìn)行吸收代謝，這就導致門(mén)靜脈血中丁酸的濃度很低。膽囊手術(shù)病人的門(mén)靜脈中丁酸的濃度是13-144μmol［3］，猝死者的門(mén)靜脈中丁酸的濃度是14-64μmol［4］。外周血血清中丙酸和乙酸的濃度分別是38-54μmol和98-143μmol［5］。
SCFAs主要由結腸內膳食纖維發(fā)酵生成，產(chǎn)生速率和數量取決于膳食纖維的溶解度、聚合度等化學(xué)特性。不溶性纖維（例如纖維素和木質(zhì)素）的可發(fā)酵性低，但可增加糞便的體積，減少結腸轉運時(shí)間。可溶性纖維的可發(fā)酵性很高，能在結腸內生成大量的SCFAs。聚合度高的纖維對糖化菌的發(fā)酵作用有更高的抵抗力，導致發(fā)酵的時(shí)間延長(cháng)，遠端結腸逐漸膨脹。在體內外均可生成大量SCFAs的可發(fā)酵膳食纖維和化學(xué)改性纖維有低聚果糖、菊粉、發(fā)芽大麥食品、水解瓜爾膠、燕麥麩、玉米淀粉、異麥芽酮糖醇、葡萄糖酸等。除了膳食纖維，其他物質(zhì)通過(guò)不同的機制也可增加結腸內SCFAs的濃度。例如，低聚糖-阿卡波糖（oligosaccharide acarbose）作為一種α葡萄糖苷酶抑制劑可以增加進(jìn)入結腸的淀粉數量［6］；三丁酸甘油酯經(jīng)胰腺和胃脂肪酶的水解后可增加丁酸的濃度［7］；丁酸片劑可在回腸末端和近端結腸釋放丁酸［8］；還有一些是產(chǎn)丁酸的益生菌株，如溶纖維丁酸弧菌［9］和丁酸梭菌［10］。

    3 SCFAs對結腸功能的影響

    3.1 丁酸和結腸防御屏障的影響

    除了對癌變、炎癥和氧化應激起作用外，還可通過(guò)影響結腸防御屏障的組分，加強屏障的保護作用，防御腸道內抗原。丁酸對組分的影響主要有促進(jìn)上皮細胞遷移，誘導粘蛋白、三葉因子(TFFs)、活性轉谷氨酰胺酶、抗菌肽和熱休克蛋白(HSPs)。
    結腸防御屏障的一個(gè)重要組分是覆蓋上皮的黏膜層，主要由粘蛋白和三葉因子組成。粘蛋白可以分為中性亞型和酸性亞型，后者還包括硫粘蛋白和唾液粘蛋白。體外給予人結腸癌活檢標本01~1mmol丁酸可刺激粘蛋白的合成［11］。腸道內給予丁酸5mmol，可增加離體灌注大鼠結腸的粘液分泌［12］。丁酸單獨在人體內對黏膜合成、粘膜層厚度和MUC表達的影響尚無(wú)報告。
    三葉因子是粘蛋白相關(guān)的多肽，有助于改善黏膜層的粘彈特性。TFFs可減少炎癥細胞的補充，并參與維護和修復腸道粘膜。腸三葉因子（ITF或TFF3）幾乎完全由腸杯狀細胞分泌。在結腸炎的大鼠TNBS模型中，疾病活性期TFF3表達下降，腸內給予丁酸后TFF3表達增加［13］。然而，丁酸卻抑制結腸癌細胞株和新生大鼠結腸組織中TFF3的表達［14］。
    轉谷氨酰胺酶積極參與腸黏膜愈合，和UC炎癥的嚴重程度相關(guān)。在結腸炎的大鼠模型中，丁酸恢復結腸轉谷氨酰胺酶水平［15］。
    抗菌肽，如LL37和防御素，可以保護胃腸粘膜，防御細菌的入侵和粘附，防止感染。體外研究表明，丁酸上調不同結腸上皮細胞株以及新分離的結腸直腸上皮細胞中LL-37的表達［16］。
熱休克蛋白(HSPs)通過(guò)抑制炎癥調制劑的產(chǎn)生，防御炎癥，發(fā)揮保護作用。一般認為損傷之前誘導熱休克反應具有一定的保護作用，而炎癥刺激后激活熱休克反應會(huì )導致細胞毒作用。丁酸誘導Caco2細胞［17］和大鼠14中HSP70和HSP25的表達。然而，在DSS誘導結腸炎的大鼠中研究發(fā)現，丁酸抑制HSP70表達。
    此外，體外人結腸癌細胞株研究表明，丁酸通過(guò)增加細胞遷移率，在胃粘膜損傷后參與修復。高效修復表面損傷和粘膜潰瘍對維護和重新建立上皮屏障十分重要［18］。

    3.2 丁酸對腸上皮細胞通透性的影響

    腸上皮細胞通透性作為腸道防御屏障的一個(gè)重要指標，已被廣泛研究。在正常情況下，上皮細胞提供了一種高度選擇性的屏障，防止有毒物質(zhì)和炎性分子從外部環(huán)境進(jìn)入到粘膜下層和體循環(huán)，通透性增加表示上皮屏障功能受損。
    丁酸對腸道通透性的作用取決于其濃度和研究使用的模型或物種。有研究評估了丁酸在體內外對腸道的影響。低濃度時(shí)，丁酸（最多2mmol）誘導Caco2和HT29細胞株濃度依賴(lài)性的可逆的通透性降低，而在高濃度（8mmol），丁酸增加Caco2細胞株的通透性［19］。丁酸在人體內不同濃度時(shí)的作用仍有待評估。

    3.3 SCFAs和飽腹感

    腸道中生成的SCFAs還能影響腸道上部的運動(dòng)和飽腹感。很多研究發(fā)現，通過(guò)促進(jìn)SCFAs的生成可能增加飽腹感。結腸黏膜中存在大量的內分泌L型細胞，它們分泌各種參與食欲調節的肽，如胰高血糖素樣肽1（GLP1），肽YY（PYY）和胃泌酸調節素。在大鼠體外上皮細胞中，丁酸可增加PYY和(胰)高血糖素原的表達［20］。在大鼠［21］和家兔［22］的離體結腸中，丁酸可增加PYY的釋放，而不影響GLP1。大鼠結腸灌注SCFA可刺激PYY釋放［23］。然而，人體結腸灌注SCFAs沒(méi)有增加血漿PYY或GLP1的水平［24］。
    有越來(lái)越多的證據表明，可發(fā)酵的膳食纖維對飽腹感的作用是通過(guò)結腸產(chǎn)生SCFAs介導的。然而，多數證據來(lái)自對大鼠的研究，對人體的研究仍然有限。

    4 SCFAs可能的不利影響

    少量研究表明SCFAs對腸黏膜有一些不利影響。SCFAs過(guò)剩或蓄積可能對早產(chǎn)兒的腸道粘膜有毒性作用，也可能對新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)病起作用。但仍需確定是否提高早產(chǎn)兒腸道內丁酸的水平，對腸黏膜有毒性作用。
    在大鼠中研究發(fā)現，直腸給予丁酸（8-1000mmol），與結腸敏感性增加之間存在劑量依賴(lài)性［25］。新生大鼠中嚴重的胃粘膜損傷，對丁酸有劑量依賴(lài)性，但這也依賴(lài)小腸的成熟情況［26］。給大鼠補充FOS，SCFA蓄積后會(huì )導致腸粘膜通透性增加和沙門(mén)氏菌易位［27］。然而，人體中還沒(méi)有發(fā)現這種情況。

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