王新利 崔蘊璞 韓彤妍 葉鴻瑁

 

(北京大學(xué)第三醫院兒科,北京,100083)

 

 

 

 

 

摘要：目的SGA兒在新生兒期即存在胰島素敏感性降低，但隨后追趕生長(cháng)與胰島素敏感性關(guān)系目前尚不清楚，本研究旨在探討小于胎齡兒生后早期的追趕生長(cháng)與胰島素敏感性關(guān)系。方法采用前瞻性研究方法，分析44名SGA兒與74名AGA兒3個(gè)月時(shí)的餐前血糖、胰島素及HOMA值，以及SGA兒的追趕生長(cháng)與上述指標的關(guān)系。結果SGA兒3月齡時(shí)餐前胰島素及HOMA值均顯著(zhù)高于A(yíng)GA兒；SGA兒追趕生長(cháng)速度與胰島素及HOMA值呈明顯負相關(guān)關(guān)系，其偏相關(guān)系數分別為-0.35，P=0.02；-0.36，P=0.01。在SGA兒中13名無(wú)追趕生長(cháng)者（3月齡時(shí)的體重SDS值-出生體重的SDS值＜0.1），其胰島素水平和HOMA值均顯著(zhù)高于生后3天（胰島素20.97±14.07μIU/ml vs 10.59±9.36μIU/mlP=0.016; HOMA值3.99±2.89 vs 1.80±1.66p=0.08）。結論SGA兒生后早期的追趕生長(cháng)與胰島素敏感性密切相關(guān)，此時(shí)的生長(cháng)遲緩很可能會(huì )導致胰島素敏感性進(jìn)一步降低。

關(guān)鍵詞：追趕生長(cháng);小于胎齡兒;胰島素敏感性

 

 

 

 

 

 

Postnatal early catchup growth and insulin senstivity in small

for gestational age (SGA) infants

Wang xinliCui yunpuHan tongyanYe hongmao

 

(Department of Pediatrics, Peking University Third Hospital, Beijing 100083, P. R. China)

 

Abstract: ObjectiveThe children of small for gestational age (SGA) have lower insulin sensitivity even in neonates, but it is not clear about the relationship between postnatal catchup growth and change in insulin sensitivity in those. This study aimed to explore the relationship between the catchup growth in the early postnatal stage for children of small for gestational age and the insulin sensitivity. Methodsprospective study method is adopted to analyze the fasting glucose, insulin and HOMA value in 44 SGA infants and 74 AGA infants aged 3 months old, and the association of the catchup growth in 44 SGA infants with the abovementioned indicators. ResultsSGA infants aged 3 months old had significantly higher fasting insulin concentration and HOMA value than AGA infants. There was an obvious relationship of negative correlation between the velocity of catchup growth and the insulin concentration and HOMA value in SGA infants, and the partial correlation coefficients thereof were respectively -0.35, p =0.02; -0.36, p=-0.01. In SGA group, 13 noncatchup growth infants (weight SDS aged 3 months old birth weight SDS ＜ 0.1) had significantly higher fasting insulin concentration and HOMA value than such concentration and value had been on the third day after birth（insulin: 0.97±14.07μIU/ml vs 10.59±9.36μIU/ml P=0.016; HOMA value: 3.99±2.89 vs 1.80±1.66 p=0.08）. Conclusions Catchup growth was closely associated with insulin sensitivity in early postnatal life for SGA infants, and poor growth might lead to further decrease in insulin sensitivity in SGA infants during that period of time.

Keywords: catchup growth;small for gestational age (SGA);insulin senstivity

 

 

小于胎齡（SGA）兒往往是由于宮內生長(cháng)受限所致，近年來(lái)諸多成人期回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現宮內生長(cháng)受限的低出生體重兒與成人期胰島素抵抗綜合癥的發(fā)生密切相關(guān)[1，2]，該結果雖已在動(dòng)物實(shí)驗中得到證實(shí)[3]，但迄今為止對其機理仍不清楚。

近期一些研究發(fā)現SGA兒在新生兒期即存在胰島素敏感性改變[4，5]，但并不是所有宮內生長(cháng)受限兒成年后均出現胰島素抵抗綜合征，顯然出生后的生長(cháng)發(fā)育過(guò)程對胚胎期建立起來(lái)的尚未完全成熟的代謝系統產(chǎn)生了一定的修飾。

SGA兒在生后第一年會(huì )出現明顯的追趕生長(cháng)，尤其是前半年[6]，但目前有關(guān)SGA兒出生后追趕生長(cháng)發(fā)生的時(shí)間、速度和程度與胰島素敏感性關(guān)系，尚未見(jiàn)相關(guān)研究報道。故本研究采用前瞻性研究方法對SGA生后早期的追趕生長(cháng)與胰島素敏感性關(guān)系進(jìn)行了分析。

資料與方法

1 研究對象

所有于2002年6-12月在北京大學(xué)第三醫院產(chǎn)科出生的SGA兒，且除外新生兒畸形、濕肺、新生兒呼吸窘迫綜合癥、圍產(chǎn)窒息以及母親妊娠糖尿病，同時(shí)家長(cháng)同意加入本研究的新生兒均列為研究對象，并根據胎齡分為足月SGA和早產(chǎn)SGA兩組。對照組隨機選自同期在北京大學(xué)第三醫院產(chǎn)科出生的適于胎齡（AGA）兒，且除外上述疾病，并征得家長(cháng)同意，同樣分為足月AGA和早產(chǎn)AGA兩組。SGA與AGA的診斷標準是依據中國15城市不同胎齡新生兒出生體重正常值表（1986～1987）將出生體重小于胎齡應有體重第10百分位者診斷為SGA兒；將出生體重位于胎齡應有體重第10～90百分位者診斷為AGA兒。

 

 

 

 

2 方法

體格檢查：所有入選新生兒均由專(zhuān)人測量出生體重、頭圍、胸圍和身長(cháng)；出生后滿(mǎn)3個(gè)月（早產(chǎn)兒為糾正年齡滿(mǎn)三個(gè)月）再次于上午食奶前由專(zhuān)人測量上述指標。參照中國15城市不同孕周新生兒出生體重、身長(cháng)值, 計算出生時(shí)的身長(cháng)和體重的SDS值, SDS=(身高或體重的實(shí)測值-同性別同孕周身高或體重的均值)/標準差；根據中國城市0-18歲男童、女童體格發(fā)育衡量數字,計算三個(gè)月時(shí)的身高或體重的SDS值, SDS=(實(shí)際-同年齡同性別身高或體重的均值)/標準差,ΔSDS是每個(gè)孩子SDS的變化值，ΔSDS=3個(gè)月時(shí)的體重或身高的SDS值-出生時(shí)體重或身高的SDS值。根據SDS體重的變化值（ΔSDS體重）將SGA嬰兒分為無(wú)追趕生長(cháng)組，即ΔSDS體重＜0.1；追趕生長(cháng)組，即ΔSDS體重≥0.1，但＜1；追趕生長(cháng)良好組，即ΔSDS體重≥1。

化驗檢查：分別于生后第3-4天和生后3個(gè)月（早產(chǎn)兒為糾正年齡3個(gè)月）晨8-10點(diǎn)，哺乳前取足跟血300uL做血糖、真胰島素化驗，血糖采用干化學(xué)快速定量法測定，真胰島素采用ELISA法，試劑購置美國DSLabs。用內穩態(tài)模式評估公式（HOMA）評價(jià)胰島素敏感性，HOMA值越高，胰島素敏感性越差。

3 統計學(xué)分析

用SPSS 11.0 for Windows 統計軟件包進(jìn)行協(xié)方差分析、配對t檢驗和偏相關(guān)分析。所有變量在統計分析前均進(jìn)行正態(tài)檢驗，對偏態(tài)系數（Skewness）＞2.0的變量,在分析時(shí)進(jìn)行了對數（Ln）轉換。

結果

1 入選新生兒的平均孕周、出生測量情況

及胰島素敏感性分析

入選新生兒期共296名，男嬰177名；女?huà)?19名。男嬰與女?huà)胂啾瘸錾w重、身長(cháng)、血糖、胰島素及HOMA值均無(wú)統計學(xué)差異，故本研究在對SGA和AGA新生兒比較時(shí)采用男女合并，對性別修正后進(jìn)行分析。

在足月和早產(chǎn)新生兒中AGA與SGA組的平均胎齡、出生測量及胰島素敏感性情況見(jiàn)表1，其中平均胎齡在足月AGA與足月SGA、早產(chǎn)AGA與早產(chǎn)SGA之間無(wú)顯著(zhù)性差異，出生時(shí)體格測量指標及身長(cháng)體重的SDS值足月及早產(chǎn)SGA組均小于足月及早產(chǎn)AGA組（P＜0.00）。雖然在足月新生兒和早產(chǎn)新生兒中，餐前血糖水平SGA組與AGA組均無(wú)顯著(zhù)性差異，但是血清胰島素水平和HOMA值SGA組均顯著(zhù)高于A(yíng)GA組。

 

表1SGA與AGA新生兒的平均胎齡、出生測量及胰島素敏感性情況

 

 

 

2 3月齡時(shí)體格測量比較及胰島素敏感性

分析

296名新生兒中有118名年齡達3月齡時(shí)做了身長(cháng)、體重及胰島素敏感性檢測，其中男嬰68名；女?huà)?0名，在各組中的分布見(jiàn)表2。各組中進(jìn)行隨訪(fǎng)與未隨訪(fǎng)的小嬰兒其出生時(shí)的出生測量值、血糖及胰島素水平無(wú)統計學(xué)差異。

隨訪(fǎng)所測得的體重、身長(cháng)、血糖及胰島素水平男嬰與女?huà)胂啾染鶡o(wú)統計學(xué)差異，故在對SGA和AGA嬰兒比較時(shí)同樣采用男女合并，對性別修正后進(jìn)行分析。

 

表2SGA與AGA嬰兒3個(gè)月時(shí)體格測量值及胰島素敏感性比較（χ-±s）

生后年齡達3個(gè)月時(shí)AGA兒與SGA兒的體格測量及胰島素敏感性情況見(jiàn)表2。雖然3個(gè)月時(shí)在早產(chǎn)和足月SGA組的身高、體重以及身高、體重的SDS值仍顯著(zhù)低于A(yíng)GA組，但SDS體重的變化值，SGA組則高于A(yíng)GA組，其中在足月兒中，該差異達到統計學(xué)意義。SDS身長(cháng)的變化值SGA組略高于A(yíng)GA組，但不論早產(chǎn)還是足月均未達到統計學(xué)差異；在早產(chǎn)和足月SGA組中，平均胰島素水平和HOMA值均顯著(zhù)高于A(yíng)GA組，不僅如此，他們的血糖水平也高于A(yíng)GA組。

 

3 追趕生長(cháng)與胰島素敏感性分析

在44名SGA嬰兒中，無(wú)追趕生長(cháng)、追趕生長(cháng)和追趕生長(cháng)良好者分別為13、24和7例，他們出生后3天與3月齡時(shí)的血糖、胰島素及HOMA值見(jiàn)表3和表4，3組間血糖、胰島素水平及HOMA值比較時(shí)分別對孕周、性別進(jìn)行了修正，生后3天，3組之間血糖、胰島素以及HOMA值在統計學(xué)上均無(wú)顯著(zhù)性差異（見(jiàn)表3）；3月齡時(shí)，3組之間胰島素水平及HOMA值均存在顯著(zhù)差異，其中無(wú)追趕生長(cháng)組具有最高的胰島素水平和HOMA值，與生后三天相比出現了明顯變化，配對t檢驗顯示，在無(wú)追趕生長(cháng)組，除血糖外，胰島素水平及HOMA值均顯著(zhù)高于生后3天（P值分別為0.016和0.008）。

進(jìn)一步采用偏相關(guān)分析，以胎齡為協(xié)變量，比較ΔSDS體重與3個(gè)月時(shí)的血糖、胰島素及HOMA值關(guān)系，結果顯示ΔSDS體重與胰島素及HOMA值呈明顯負相關(guān)關(guān)系，即追趕生長(cháng)越快胰島素水平及HOMA值越低，其偏相關(guān)系數分別為-0.35，P=0.02；-0.36，P=0.01，與血糖無(wú)關(guān)（r=-0.13，P=0.38）。

 

表3追趕生長(cháng)與生后3天的胰島素敏感性關(guān)系

 

表4追趕生長(cháng)與3個(gè)月時(shí)的胰島素敏感性關(guān)系

 

討論

本研究采用前瞻性研究方法，通過(guò)設立AGA對照，比較分析了SGA兒生后3天和生后三個(gè)月的胰島素敏感性，以及生后3個(gè)月追趕生長(cháng)與胰島素敏感性關(guān)系，發(fā)現SGA兒生后三天即存在胰島素敏感性減低，3個(gè)月時(shí)這種現象依然存在；3月齡時(shí)雖已出現明顯追趕生長(cháng)，但不論足月兒還是早產(chǎn)兒均未達到完全追趕生長(cháng)，且體重的追趕生長(cháng)先于身高的追趕生長(cháng)；SGA兒追趕生長(cháng)速度與胰島素敏感性密切相關(guān)，追趕速度越慢，胰島素敏感性越低。

 

 

 

胰島素敏感性是用來(lái)反映胰島素刺激其靶器官攝取和利用葡萄糖的能力，當靶器官對胰島素的作用出現抵抗時(shí)，一定劑量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應（降低血糖）將低于預計的正常水平，為維持體內糖代謝的平衡狀態(tài)，機體會(huì )代償性的增加胰島素的分泌，因而出現繼發(fā)性的高胰島素血癥[7]。目前用來(lái)測定胰島素敏感性的方法有多種，如“正常血糖高胰島素糖鉗試驗”“微小模型分析”等，但均需要多次取血，故不適合用于嬰幼兒。在本研究中選用的是空腹胰島素水平和HOMA值來(lái)評價(jià)胰島素敏感性，空腹胰島素水平和HOMA值越高胰島素敏感性越低[8]，目前這兩種方法多用于流行病學(xué)調查。

以往大量成人期的回顧性流行病學(xué)調查發(fā)現低出生體重者易發(fā)生胰島素抵抗綜合征，因此產(chǎn)生了“胰島素抵抗的胎源性假說(shuō)”[9]。 該假說(shuō)認為‘在胎兒發(fā)育的關(guān)鍵和敏感時(shí)期，胎兒營(yíng)養不良會(huì )引起胎兒內分泌系統出現適應性調節，即降低外周組織（主要是骨骼肌）的胰島素敏感性，使營(yíng)養物質(zhì)從新分配，以滿(mǎn)足重要器官的生長(cháng)發(fā)育，這種適應性改變很可能是永久性的’。由于成人期的研究很難消除在漫長(cháng)的生活歷程中諸多混雜因素（如肥胖、吸煙、缺乏體力活動(dòng)等）的影響，因此“胎源性假說(shuō)”最好的證據是檢測生后不久的新生兒。本研究對生后3天的新生兒分析發(fā)現不論是早產(chǎn)還是足月SGA兒其餐前血糖水平與AGA兒相比無(wú)統計學(xué)差異，但餐前胰島素水平及HOMA值均顯著(zhù)高于A(yíng)GA兒，提示SGA兒生后3天即存在胰島素敏感性減低。不僅如此，上述現象在3月齡的SGA兒中依然存在，該結果支持“胰島素抵抗的胎源性假說(shuō)”。

有關(guān)人類(lèi)的生長(cháng)發(fā)育研究發(fā)現，如果沒(méi)有外界環(huán)境中不利于生長(cháng)因素的存在，人體的生長(cháng)發(fā)育過(guò)程將出現一定的軌跡現象。正在生長(cháng)的人體，一旦因受到不利因素影響，出現生長(cháng)發(fā)育延遲時(shí)，只要去除不利因素的影響，就會(huì )出現向原有生長(cháng)曲線(xiàn)加速生長(cháng)現象，即追趕生長(cháng)(catchup growth)[10]。人體出生后第一年(嬰兒期)是生長(cháng)發(fā)育速度最快的一年,尤其是低出生體重兒在生后第一年會(huì )出現明顯的趕上生長(cháng)，約80%左右的低出生體重兒于生后2歲時(shí)達到完全追趕生長(cháng)[7]。本研究顯示3月齡時(shí)SGA兒的身長(cháng)、體重雖然仍明顯低于A(yíng)GA兒，但從身長(cháng)體重SDS變化值可以看出此時(shí)已出現追趕生長(cháng)，且體重的追趕生長(cháng)早于身長(cháng)。有趣的是本研究發(fā)現SGA兒的追趕生長(cháng)與胰島素敏感性呈顯著(zhù)正相關(guān)關(guān)系，即追趕生長(cháng)速度越快胰島素敏感性越高，不僅如此，在本研究中將追趕生長(cháng)分為3個(gè)等級分析發(fā)現，3月齡時(shí)無(wú)追趕生長(cháng)組，其胰島素敏感性較出生時(shí)更為降低，該結果提示生后早期的生長(cháng)發(fā)育甚為重要，此時(shí)的生長(cháng)遲緩很可能對胚胎期建立的尚未完全成熟的代謝系統產(chǎn)生放大損傷的作用。

目前有關(guān)SGA兒出生后早期的追趕生長(cháng)與胰島素敏感性關(guān)系國內均未見(jiàn)相關(guān)報道。國外對SGA兒在圍青春期的研究發(fā)現過(guò)渡追趕生長(cháng)者胰島素敏感性降低[11，12]，本研究認為生后早期（尤其是6個(gè)月以?xún)龋┑淖汾s生長(cháng)對代謝系統的影響與后期的追趕生長(cháng)相比很可能存在本質(zhì)差異，但該結果尚有待于擴大樣本量，延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間得到進(jìn)一步證實(shí)。

 

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