陳恒 裴曉方
（四川大學(xué)公共衛生學(xué)院醫學(xué)檢驗教研室，成都，610041）

摘要：21世紀肥胖日益成為嚴重的公共衛生問(wèn)題，作為一種疾病，在肥胖的預防和控制方面，對其成因的研究顯得十分重要。最近研究表明，腸道微生物可能是肥胖的一大誘因，其對于肥胖的貢獻通過(guò)與人體的共生和共進(jìn)化來(lái)體現。腸道微生物能降解代謝許多人體不能消化的多糖，提供給宿主額外的能量，而宿主為微生物提供食物來(lái)源以及厭氧環(huán)境，二者形成合作互利的共生關(guān)系。微生物的種類(lèi)和相互比例與肥胖密切相關(guān)，優(yōu)勢菌群硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)在其中起主要作用，并且在肥胖和非肥胖者中存在數量差異，這一差異能夠復制并轉移的。同時(shí)，腸道微生物在和人類(lèi)長(cháng)期的共生關(guān)系中形成較為穩定的群落組成方式，并且以亞種的多樣性和基因的彈性表達來(lái)應對宿主和群落水平上的選擇壓力。腸道微生物通過(guò)影響宿主能量的平衡來(lái)誘發(fā)肥胖。

關(guān)鍵詞：肥胖；腸道微生物；共生；共進(jìn)化

WHO建議以BMI作為肥胖判定的標準，即將BMI（Body mass index體質(zhì)指數）＞30kg/m2定義為肥胖。肥胖使糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化的危險度大大增加，由此引發(fā)的代謝綜合征成為繼吸煙之后的第二大死因。發(fā)達國家肥胖現象十分普遍，發(fā)展中國家肥胖問(wèn)題也日益凸顯。在美國，1/3的人超重或者肥胖，世界上已有超過(guò)5億的肥胖人群，并持續增加。肥胖成為日益嚴峻的全球性公共衛生問(wèn)題。目前，關(guān)于肥胖的病因研究進(jìn)展迅速，為人們解釋肥胖現象提供了可能。多數學(xué)者認為，肥胖是多因素作用的結果，環(huán)境、營(yíng)養、個(gè)人行為、基因等是研究的重點(diǎn)。最近的研究結果表明，腸道微生物與肥胖的形成也有一定關(guān)系，引起學(xué)者廣泛關(guān)注。本文就此作簡(jiǎn)要綜述，以期為解釋肥胖成因、進(jìn)而預防控制和治療肥胖提供參考。

1 腸道微生物概述
人體的腸道是一個(gè)厭氧的環(huán)境，寄居著(zhù)數以百兆的微生物，基因數量豐富，是人類(lèi)自身基因的100倍。宏量基因組學(xué)的研究表明，腸道微生物以細菌和古生菌為主。細菌門(mén)類(lèi)多樣性較差，以硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占優(yōu)勢，也有少量的變形桿菌。而古生菌則以“嗜溫產(chǎn)甲烷菌”為主。該群落組成與廢水、土壤等生境相似，提示環(huán)境可能是選擇/決定微生物（細菌）類(lèi)別的主要因素。
擬桿菌門(mén)以多形擬桿菌為代表，能降解一大類(lèi)人體不能被消化的植物多糖（如纖維素、半纖維素、果膠、抗性淀粉等）。在已知的九大多糖消化酶家族中，人體腸道中可能含有一種，而小鼠幾乎沒(méi)有，與此相對應，多形擬桿菌含有64種多糖降解相關(guān)的酶（糖苷水解酶、多糖酶等），因此具有強大的消化多糖的能力，從而為宿主提供額外的能量。碳水化合物來(lái)源的能量，有10—15%依賴(lài)于腸道細菌的酵解。而在接種了多形擬桿菌10天以后，小鼠盲腸內己糖的濃度顯著(zhù)降低，提示在提供能量的同時(shí)，該細菌還能通過(guò)某種途徑增加宿主對于單糖的利用。有研究表明，糖類(lèi)代謝與肥胖呈一定程度相關(guān)。體內多余的葡萄糖，除少量合成糖原儲存在肝臟和肌肉以外，大部分將合成脂酸和脂肪在脂肪組織中儲存。對于餐后血糖的研究提示，高血糖對于肥胖有促進(jìn)作用。因此，擬桿菌對機體糖代謝的影響可能是肥胖的一大誘因。
目前對于硬壁菌門(mén)的基因測序尚未完成，但有資料顯示，硬壁菌門(mén)代表細菌直腸真桿菌至少含有44種與抗性淀粉降解酶有關(guān)的基因。硬壁菌門(mén)與擬桿菌相似，也能降解人體所不能降解的多糖，為人體提供能量，其終產(chǎn)物以丁酸鹽為代表。
在多糖代謝的過(guò)程鏈中，古生菌是最后的微生物環(huán)節。微生物降解多糖為短鏈脂肪酸，二氧化碳和氫氣。“嗜溫產(chǎn)甲烷菌”通過(guò)產(chǎn)生甲烷來(lái)降低氫氣的分壓，有利于維持厭氧的環(huán)境，并因此增加了微生物的發(fā)酵效率。對小鼠接種人體腸道內的“產(chǎn)甲烷菌”和/或擬桿菌后發(fā)現，混合接種不僅提高了發(fā)酵的效率，還增強了細菌分解的專(zhuān)一性，與單一接種相比，顯著(zhù)提高了肥胖的發(fā)生率。

2 腸道微生物與肥胖
傳統觀(guān)點(diǎn)認為，腸道微生物與人類(lèi)結成共生關(guān)系，在漫長(cháng)的進(jìn)化過(guò)程中形成互利的利益組合體，參與和輔助人類(lèi)的能量代謝。肥胖作為一種長(cháng)期能量失衡的結果，其產(chǎn)生也可能與腸道微生物有關(guān)。
2004年，Bckhed等人的一項研究結果表明，腸道微生物可能影響機體能量的儲存，提示肥胖可能與其有關(guān)。將無(wú)菌小鼠接種正常小鼠的腸道細菌14天后，在食物攝入降低29%的情況下，其體脂增長(cháng)達42%。這一結果在不同性別和種系的老鼠中得到證實(shí)。進(jìn)一步的研究表明，這種改變可能與以下因素有關(guān)：（1）腸道微生物對于人體未能消化的多糖的分解代謝，為人體提供了更多可利用的能量，其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸，能夠誘導脂肪的形成；（2）對小鼠進(jìn)行間接測熱，接種細菌后的小鼠與對照相比，有更高的代謝率，其三羧酸循環(huán)也大大高于對照，但與此同時(shí)，ATP并未增加。即機體的無(wú)效循環(huán)增加，多余的能量以脂肪的形式被儲存，增加了肥胖的相對危險性；（3）電鏡觀(guān)察，腸道細菌能使腸道微絨毛倍增，極大地增加了腸道消化吸收的有效面積，提高了能量的吸收；（4）機體中，LPL能介導脂肪組織蓄積甘油三酯。微生物能抑制腸內上皮對Fiaf（循環(huán)LPL抑制因子）的表達。對無(wú)菌老鼠，傳統老鼠的野生型與Fiaf/老鼠的比較證明，在微生物誘導脂肪儲存增加中，Fiaf是生理上重要的LPL活動(dòng)調節者。因此，腸道微生物通過(guò)這一途徑間接影響了甘油三酯的蓄積。（5）對接種細菌后的小鼠肝臟mRNA的分析表明，其脂肪合成酶和與脂肪合成有關(guān)的配體的表達都顯著(zhù)增加，雖然具體的機制還未明確，但直接的結果就是促進(jìn)了脂肪的合成。
腸道微生物的兩個(gè)優(yōu)勢種群硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)在人和小鼠中具有一定的相似性，該實(shí)驗結果對于解釋人類(lèi)的肥胖有一定意義，即腸道微生物對脂肪的蓄積有促進(jìn)作用。而肥胖的個(gè)體差異，可能要歸因于腸道微生物（細菌）的群落差異，不同的腸道微生物對于機體的能量代謝有著(zhù)不同的作用。
2005年，Ruth等人的研究表明，肥胖小鼠(ob/ob)與非肥胖小鼠（/）腸道微生物存在差異。與非肥胖小鼠相比，ob小鼠擬桿菌的數量少（50%），同時(shí)具有更多的硬壁菌門(mén)細菌。同時(shí)對12名肥胖患者進(jìn)行跟蹤研究，分別給與脂肪限制飲食和碳水化合物限制的飲食。一年后，前者體重下降2%，后者體重下降6%，同時(shí)進(jìn)行的16sRNA研究表明，不論哪種飲食，減肥后腸道內的硬壁菌門(mén)數量下降（P=0.002），擬桿菌門(mén)數量上升（p＜0.001），并不伴隨細菌種屬的增加和滅絕。值得說(shuō)明的是，這一改變與攝入食物的總能量并無(wú)關(guān)連。
2006年另一項與此有關(guān)的研究表明，肥胖小鼠（ob/ob）與非肥胖小鼠（/）的腸道微生物群落的差異可以轉移和復制。與非肥胖小鼠相比，肥胖小鼠具有更高的能量吸收的效率，并且其排泄物中能量更低（攝入能量相同）。同時(shí)，肥胖小鼠腸道中含有更多的古生菌。此外，ob小鼠富含早期降解多糖的酶，能經(jīng)KEGG通路代謝淀粉、半乳糖、丁酸鹽。將二者的腸道微生物分別接種于無(wú)菌小鼠，并且喂飼相同的飼料兩周。微生物群落在此期間沒(méi)有變化，但接受ob小鼠腸道微生物者具有更明顯的體重增加。由此可見(jiàn)，在營(yíng)養攝入相同的條件下，腸道微生物幾乎可以決定宿主的能量吸收。
3 人體對腸道微生物的影響
在腸道微生物影響甚至一定條件下決定宿主能量的吸收的同時(shí)，腸道微生物也受到宿主諸多因素的制約和影響。宿主通過(guò)飲食的改變和機體免疫選擇和影響腸道微生物的數量和種類(lèi)，而后者通過(guò)種類(lèi)和基因的多樣性來(lái)應對。
如前所述，腸道微生物（細菌）在門(mén)類(lèi)上數量很少。嚴格說(shuō)來(lái)，腸道中細菌有八種門(mén)類(lèi)，其中五門(mén)的數量極其稀少可以忽略，而余下三門(mén)中，變形桿菌不占優(yōu)勢，事實(shí)上，腸道就以硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)為主。盡管如此，在更低水平的分類(lèi)上，腸道微生物（細菌）保持了極大的多樣性。根據對單個(gè)研究對象（人）的腸道細菌的16SRNA分析，有約800余種7000多株的細菌。如此的多樣性，使其作為一個(gè)整體來(lái)面對環(huán)境的改變（壓力），從而提高了其適應環(huán)境的靈活度和彈性。一個(gè)廢水處理系統的研究表明，雖然各種亞群的數量出現無(wú)規律的變化，但是對于系統的基質(zhì)代謝率卻并未下降。由此說(shuō)明，功能豐余性對于腸道微生物作為群落的穩定性來(lái)說(shuō)非常重要。
腸道微生物的基因數量異常龐大，遠遠超出人類(lèi)基因組的總和。這對于其適應多變的環(huán)境極其有效，確保其能在與宿主共生的過(guò)程中，根據環(huán)境有選擇性的表達基因，來(lái)獲取營(yíng)養、躲避免疫攻擊以及其他種群的攻擊（如噬菌體）。以多形擬桿菌為例，其基因含有1個(gè)質(zhì)粒，63個(gè)轉座子，43種剪接酶以及4種結合轉座子同系物。因此當腸道營(yíng)養環(huán)境變化的時(shí)候（單糖為主/多糖為主），多形擬桿菌可以選擇性的表達不同亞型的淀粉利用體系蛋白(SusC和SusD)來(lái)最高效的利用營(yíng)養源，同時(shí)表達不同的CPS來(lái)增加對食物的粘附。而CPS的改變對于逃脫宿主的免疫識別十分有效。

腸道微生物通過(guò)以上途徑和方式來(lái)適應環(huán)境，其目的在于與宿主建立良好的共生關(guān)系，在確保宿主利益的同時(shí)，保障自己的利益最大化。而基于這一點(diǎn)，宿主的營(yíng)養狀況可以影響腸道微生物的群落組成，尤其是在其形成的初期；后者一旦形成比較穩定的群落，又反過(guò)來(lái)影響宿主的能量吸收。
從個(gè)體水平而言，嬰兒期的營(yíng)養不良會(huì )導致成人期的肥胖。母乳喂養對于預防肥胖有一定作用。這與個(gè)體腸道微生物的組成有關(guān)。剛出生不久（3-4小時(shí)）的嬰兒腸道內便開(kāi)始有細菌開(kāi)始定植。開(kāi)始幾天細菌群落組成比較單一，但是隨著(zhù)年齡增加，細菌組成逐步趨于復雜化。研究顯示，斷乳期前后嬰兒腸道的細菌會(huì )發(fā)生種群的改變，以適應營(yíng)養環(huán)境的改變。對土壤生境的微生物群落的研究表明，未有植物生長(cháng)的區域和植物根系周?chē)膮^域，其菌落組成是不同的。原因是植物生長(cháng)過(guò)程中，會(huì )產(chǎn)生一定的代謝物，影響根系周?chē)臓I(yíng)養環(huán)境，該環(huán)境內微生物群落通過(guò)自然選擇形成合適的比例和種群。與此類(lèi)似，人類(lèi)飲食結果的改變導致腸道內可獲取的營(yíng)養環(huán)境改變，尤其是在腸道微生物形成初期，將深刻影響其組成和代謝方式，進(jìn)而對宿主后期（成人后）的能量代謝產(chǎn)生影響。
總之，共生的原則是互利，細菌以能產(chǎn)生最大利益為前提進(jìn)行菌群組合和代謝方式的調整，以維持共生關(guān)系。因此，雖然硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)都具有相似的降解多糖，促進(jìn)機體能量吸收的作用，但在肥胖小鼠（人）體內和非肥胖者體內具有差異性的相對比例，這可能與其利益最大化有關(guān)。即前者的組成方式對微生物和宿主來(lái)說(shuō)可能是利益最大化的，這是在漫長(cháng)的共進(jìn)化過(guò)程中形成的一種“平衡”，雖然這與人類(lèi)對于非肥胖的偏好相悖。

4 腸道微生物與人類(lèi)共進(jìn)化
一項基因數據庫的調查表明：不同種類(lèi)的哺乳動(dòng)物體內存在不同的擬桿菌屬亞種，而它們來(lái)自共同的祖先。這暗示了擬桿菌與哺乳動(dòng)物的共生體系應該是古老的，并且不同亞種的產(chǎn)生是其與宿主共同進(jìn)化的結果。并且基于擬桿菌屬成員與其宿主（哺乳動(dòng)物）的關(guān)系密切，推測互利共生的生活方式有利于加速進(jìn)化。而對于人類(lèi)腸道微生物的研究中發(fā)現，同一民族范圍內菌群相對穩定，同樣暗示腸道微生物與宿主保持的共同的進(jìn)化過(guò)程。
近二三十年，肥胖呈現出快速增長(cháng)的趨勢，這與生產(chǎn)力發(fā)展，生活水平提高有關(guān)，即整體的營(yíng)養過(guò)剩可能是群體肥胖的誘因。1962年，Neel提出節儉基因（thrifty gene）假說(shuō)解釋這一現象，得到廣泛的認可。該假說(shuō)認為，進(jìn)化早期貧窮和饑餓的環(huán)境中，人類(lèi)的祖先為適應環(huán)境，會(huì )逐漸形成一種儲存剩余能量的能力，而自然選擇會(huì )保留這些傾向于能量?jì)Υ骊P(guān)聯(lián)基因。基因的變異和再選擇是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，在未發(fā)生明顯遺傳改變之前，能量?jì)Υ婊蛐捅┞队诂F在食物供給豐富的環(huán)境中，即轉化為對機體損害的作用，引起肥胖。而對于腸道微生物來(lái)說(shuō)，同樣經(jīng)歷了早期的饑荒，自然選擇的結果保留的仍然是有利于能量?jì)Υ娴幕颍欣谒拗髂芰績(jì)Υ娴耐瑫r(shí)，也有利于自身營(yíng)養的供給，從而避免被宿主淘汰和群落間競爭失利。因此，腸道微生物對于食物的分解和代謝會(huì )處在一個(gè)較高的水平，在早期的環(huán)境中，這對宿主是有利的，但在現在營(yíng)養過(guò)剩的環(huán)境下，這一“優(yōu)勢”成為了弊端，導致了肥胖的發(fā)生。
綜上，腸道微生物對于肥胖的貢獻通過(guò)其與人體的共生和共進(jìn)化來(lái)體現。一方面，腸道微生物代謝多糖，提供給宿主額外的能量，而宿主供給微生物食物來(lái)源并提供厭氧環(huán)境，二者形成合作互利的共生關(guān)系。另一方面，腸道微生物在和人類(lèi)長(cháng)期的共生關(guān)系中形成較為穩定的群落組成方式，并且以亞種的多樣性以及基因的彈性表達來(lái)應對宿主和群落水平上的選擇壓力。共同的結果即腸道微生物通過(guò)影響宿主能量的平衡來(lái)誘發(fā)肥胖。盡管如此，腸道微生物與肥胖的關(guān)系還不完全明確，諸多理論還有待進(jìn)一步實(shí)驗的證實(shí)，才能為肥胖的預防和控制提供切實(shí)可靠的依據。

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