吳松林

 

(福建省廈門(mén)醫學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校預防醫學(xué)教研室,廈門(mén),361008）

摘要: 維生素A作為人體重要的微量營(yíng)養素與人體健康息息相關(guān)。它除了可促進(jìn)人體生長(cháng)發(fā)育、上皮組織增殖分化、維持正常視覺(jué)外，還被廣泛應用于臨床實(shí)踐，維生素A及其活性代謝物具有抗炎、抗氧化、調節免疫等功能，在兒童感染性疾病、HIV、惡性腫瘤等多種疾病防治中發(fā)揮了重要作用。維生素A幾乎影響到包括免疫器官、特異性和非特異性免疫等人體免疫系統各個(gè)組成部分，本文就維生素A及其前提物質(zhì)以及代謝衍生物對免疫系統的可能影響作一綜述。(1)維生素A對免疫應答的始動(dòng)環(huán)節抗原遞呈細胞的作用。(2)維生素A影響細胞免疫和體液免疫的成分。(3)維生素A對免疫系統中細胞增殖和凋亡的影響。(4)維生素A的抗氧化作用與免疫調節。(5)維生素A對腫瘤免疫的影響

 

關(guān)鍵詞: 維生素A; 免疫; 機制

 

維生素A作為人體重要的微量營(yíng)養素與人體健康息息相關(guān)。它除了可促進(jìn)人體生長(cháng)發(fā)育、上皮組織增殖分化、維持正常視覺(jué)外，還被廣泛應用于臨床實(shí)踐，維生素A及其活性代謝物具有抗炎、抗氧化、調節免疫等功能，在兒童感染性疾病、HIV、惡性腫瘤等多種疾病防治中發(fā)揮了重要作用。維生素A幾乎影響到包括免疫器官、特異性和非特異性免疫等人體免疫系統各個(gè)組成部分[1]，但維生素A免疫調節作用的機制尚無(wú)定論，本文擬從五個(gè)方面就維生素A及其前提物質(zhì)以及代謝衍生物對免疫系統的可能影響作一綜述。

樹(shù)突狀細胞(dendritic cells，DC)是目前已知的功能最強大的抗原遞呈細胞，不成熟DC能識別、捕捉并加工抗原，成熟DC則主要負責遞呈抗原[2]，它們在天然免疫和特異性免疫中起著(zhù)重要的作用[3]。不成熟DC還誘導機體的免疫反應向Th2方向偏移，而成熟DC主要誘導Thl的免疫應答[4]。DC在調節Th1/Th2免疫應答方向時(shí)除受DC數量和成熟情況影響外，還與局部微環(huán)境細胞因子水平有關(guān)。ILl2是DC決定Th細胞向Thl方向或Th2方向分化的非常重要的調節因子[4]，當DC功能不成熟時(shí)其分泌的IL12減少，進(jìn)而導致T細胞IFNγ的合成減少，免疫反應向Th2方向偏移。陶月紅等[5]通過(guò)維生素A在體內的代謝活性產(chǎn)物視黃酸(retinoic acid，RA)對樹(shù)突狀細胞(dendritic ceils，DC)分化、成熟及功能的研究發(fā)現維生素A可延遲體外培養的臍血單個(gè)核細胞向DC的分化和成熟，且降低其混合淋巴細胞反應的能力，減少Thl細胞因子的產(chǎn)生而增加Th2細胞因子的產(chǎn)生，使免疫反應向Th2方向偏移。Hengesbach LM[6]在觀(guān)察視黃酸干預對培養的老鼠骨髓細胞向樹(shù)突狀細胞（DCs）發(fā)育影響的研究中，也發(fā)現維生素A充足時(shí)有利于骨髓干細胞向不成熟的骨髓DC細胞分化，而維生素A缺乏或許會(huì )危及適應的免疫反應，這種免疫反應依賴(lài)于骨髓DC細胞的抗原表達。在RA抑制DC成熟方面Bedford PA也報道了類(lèi)似的結果[7]。

 

根據分泌細胞因子的不同，可將輔助性T淋巴細胞亞群分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)亞群。Th1亞群以分泌IL2、γ干擾素(IFNγ)、IL12為主，Th2亞群以分泌IL4、IL5、IL6、IL10為主。Th1主要功能為增強殺傷細胞的細胞毒作用，介導細胞免疫應答，對體液免疫應答有抑制作用。Th2細胞可促進(jìn)B細胞分化成熟為漿細胞，使抗體IgG1、IgA、IgE等產(chǎn)生增加，促進(jìn)了機體的體液免疫反應，對細胞免疫應答有抑制作用。Th1亞群與Th2亞群的平衡狀態(tài)失調必然導致細胞因子網(wǎng)絡(luò )的紊亂，從而影響細胞免疫和體液免疫的功能。足夠的維生素A攝入可導致激活Th2反應和下調Th1反應[8][9]，全反式視黃酸（tRA）測試人自體反應T細胞的增殖和細胞因子的表達。在一次足夠劑量下tRA減少了體外人淋巴細胞的增殖。另外，tRA導致在特定的髓磷脂堿性蛋白（MBP）T細胞群中IL－4基因表達，而之前該T細胞群表達Th1顯形。特定的髓磷脂堿性蛋白（MBP）T細胞群在全反式視黃酸（tRA）干預下出現了Th2顯形。維生素A缺乏會(huì )顛倒這種趨勢。Ruhl R等[10]用低和高的類(lèi)維生素A飲食觀(guān)察對老鼠細胞因子產(chǎn)生的影響，發(fā)現在維生素A缺乏食物組γ干擾素(IFNγ)的產(chǎn)生加強。Leal JY等[11]在維生素A缺乏的人群研究中也發(fā)現了類(lèi)似的影響。在對138個(gè)住在委內瑞拉灣貧民區兒童有關(guān)維生素A缺乏紊亂（VADD）與Th1－Th2細胞因子的血清濃度研究中發(fā)現維生素A缺乏兒童IL－10血清濃度下降。Jason J等[12]調查70個(gè)非洲Malawi醫院兒童發(fā)現低維生素A水平與相對1型細胞因子的優(yōu)勢狀態(tài)有關(guān)，NK細胞的比例增多，而這兩個(gè)對暴露于HIV、肺結核或其他的1型病原物的人來(lái)說(shuō)或許都有利。

凋亡即程序性細胞死亡，表現為細胞萎縮、DNA片段化、線(xiàn)粒體膜的去極化等特征。在免疫反應的結束，大多數有活性的T細胞本能的承受程序性細胞死亡（細胞凋亡）。Antipatis C等[13]觀(guān)察在大鼠懷孕期間維生素A的缺乏對胎盤(pán)細胞因子和細胞凋亡的影響，發(fā)現母體維生素A缺乏與反常的胎盤(pán)細胞凋亡有關(guān)。缺乏維生素A老鼠的胎盤(pán)，顯示產(chǎn)生α－干擾素和leptin的噬中性粒細胞的滲透。在噬中性粒細胞的滲透地區TUNEL陽(yáng)性的胚胎滋養層細胞明顯地增加。在缺乏維生素A老鼠的胎盤(pán)胚胎滋養層巨大細胞顯示減少了bax，但bcl2未改變。Engedal N等[14]用生理濃度的全反式視黃酸（aTRA）觀(guān)察其對人類(lèi)T淋巴細胞凋亡的影響，發(fā)現aTRA能夠在生物體外抑制有活性的人類(lèi)T淋巴細胞的自發(fā)凋亡，在生理濃度的aTRA存在下，顯示凋亡特點(diǎn)的T細胞的百分比顯著(zhù)減少。并且發(fā)現aTRA抑制凋亡的能力與它增加IL－2的產(chǎn)生能力有重要關(guān)系。Blomhoff HK[15]的研究也發(fā)現生理水平的視黃酸對正常人的T細胞和B細胞增殖和凋亡產(chǎn)生影響。類(lèi)維生素A通過(guò)抑制了細胞周期系統中G1期向S期的轉變而抑制B細胞的增殖，而T細胞的增殖被生理水平的視黃酸所加強，這種影響與IL2的誘導有關(guān)，而IL2的誘導發(fā)生于轉錄水平。Sidell的研究也證實(shí)，類(lèi)維生素A能夠增強人胸腺細胞和T細胞上IL2受體(a鏈和β鏈)的表面表達及轉錄水平表達，從而增強T細胞的活化和生長(cháng)。

在以上細胞生長(cháng)和分化的調節網(wǎng)絡(luò )中，維生素A扮演了一個(gè)重要的角色，而這個(gè)重要的角色與維生素A受體有關(guān)，維生素A的作用主要由其受體介導。維生素A受體包括視黃酸核受體(RAR)和視黃素X受體(RXR)，視黃酸核受體(retinoic acid receptors，RARs)有RARα，RARβ、RARγ三種亞型，視黃素X受體(RXR)有RXRα、RXRβ、RXRγ三種亞型，RARs和RXRs均屬于類(lèi)固醇和甲狀腺激素轉錄因子的超家族成員。全反式維生素A酸(ATRA)結合在復雜的RAR蛋白上，引起RAR和RXR蛋白的構象改變，釋放共同抑制物，使9cisRA容易結合到RXR蛋白上，增強應答反應。維生素A對B細胞和T細胞的所有影響都以視黃酸核受體(retinoic acid receptors，RARs)為媒介而發(fā)揮作用[15]，同時(shí)某些疾病如人急性早幼粒白血病細胞、肺癌和乳腺癌等也與維生素A受體活性的改變有關(guān)。

 

維生素A是生物體抵抗自由基的防御屏障的一部分，它的抗氧化功能機制包括清除單氧和硫醇自由基，還與包括基因表達和細胞分化的過(guò)程有關(guān)。維生素A的抗氧化作用與免疫失調的修復有關(guān)。免疫失調的超氧化物理論認為：氧化－抗氧化系統（OAS）的活動(dòng)性不僅與炎癥反應的嚴重性有關(guān)，而且與免疫失調的程度有關(guān)。在對有內生的葡萄膜炎和食道癌或宮頸癌等這些有顯著(zhù)免疫失調的病人研究中，發(fā)現它們通常伴隨著(zhù)氧化－抗氧化系統（OAS）的代償失調，包含著(zhù)基本的抗氧化劑（超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、乳鐵傳遞蛋白、血漿銅藍蛋白等）的活性下降。此外，在免疫失調的病人血液中發(fā)現一些二級抗氧化劑的不足，象維生素A、維生素C、維生素E。抗氧化系統的抑制在所有病人中伴隨著(zhù)脂質(zhì)過(guò)氧化反應水平本質(zhì)上的增加。在放化療病人，還觀(guān)察到免疫失調的癥狀加強。OAS被直接或間接作用的抗氧化劑修正通常能改善免疫損害的臨床過(guò)程。間接作用的抗氧化劑，例如合成的調整縮氨酸“Imunofan”可引起體內自身的抗氧化劑活性的增加。抗氧化系統解毒功能的激活，會(huì )帶來(lái)炎癥介質(zhì)的減少、細胞免疫指標的恢復和自體過(guò)敏減少。

維生素A作為抗氧化劑，其對免疫功能的調節和修復有很多報道。李英哲等[16]觀(guān)察VA完全或輕度缺乏時(shí)對大鼠的脂質(zhì)過(guò)氧化和抗氧化系統的影響，發(fā)現大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化反應明顯增強，而抗氧化能力明顯減弱。韓磊等[17]對大鼠補充不同劑量VA觀(guān)察機體抗氧化能力及對紅細胞膜流動(dòng)性的影響，發(fā)現VA在某個(gè)補充劑量時(shí)，能夠發(fā)揮較好抗氧化作用，紅細胞膜的流動(dòng)性明顯增加，而過(guò)量攝入維生素A可造成機體的中毒反應，增加機體的氧化損傷。另有研究維生素A缺乏的動(dòng)物，發(fā)現肺泡巨噬細胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化酶活性降低，補充維生素A后，肺泡巨噬細胞的細胞毒作用及吞噬能力增強。作為維生素A前提物質(zhì)的類(lèi)胡蘿卜素也具有很強的抗氧化作用，它可以增加特異性淋巴細胞亞群的數量，增強NK細胞、吞噬細胞的活性，刺激各種細胞因子的生成。維生素A作為抗氧化維生素還有許多生物學(xué)活性，如免疫刺激、抑制亞硝胺形成、改變致癌物質(zhì)的代謝活性等。它們能通過(guò)抑制活性氧代謝物（ROMs）引起的DNA損傷預防基因改變，在人類(lèi)疾病的防治中發(fā)揮作用。

動(dòng)物實(shí)驗表明，維生素A能抑制腫瘤的發(fā)生，缺乏維生素A的小鼠易被誘發(fā)腫瘤。臨床治療表明，維生素A對大部分的人類(lèi)腫瘤顯示了有效的化學(xué)治療和化學(xué)預防作用。如維生素A能夠抑制化學(xué)誘導的支氣管多鱗細胞癌和乳腺腫瘤；對嚴重的吸煙者，維生素A能使已轉化惡性的支氣管轉為正常，能夠逆轉肺癌早期惡性病灶，并預防第二期腫瘤的發(fā)生。這些防治作用可能與多種因素有關(guān)。①全反式視黃酸抑制端粒體酶活性，因而促進(jìn)腫瘤細胞的繁殖危機。端粒是位于染色體末端的核蛋白結構。在細胞分裂期間，正常細胞的端粒日益縮短，這樣就起到一個(gè)“分子鐘”的功能。端粒酶是一種核蛋白復合物，它能延伸和維持端粒。對細胞增殖來(lái)說(shuō)，激活端粒酶是需要的。端粒酶激活在90％的人類(lèi)腫瘤中被觀(guān)察到，但在正常的肉體細胞中沒(méi)被發(fā)現。Purev E[18]觀(guān)察了端粒酶在用全反式視黃酸（ATRA）調停卵巢腫瘤細胞的生長(cháng)抑制方面所起的作用。給不同生長(cháng)敏感程度的大量細胞以ATRA，發(fā)現加入ATRA顯示生長(cháng)抑制的細胞包含著(zhù)端粒體酶活性的大大下降。還觀(guān)察到在A(yíng)TRA處理的卵巢癌細胞在端粒酶成分如hTERT和hTR方面表達的下降。②類(lèi)維生素A及其與細胞因子的聯(lián)合作用控制腫瘤細胞生長(cháng)。類(lèi)維生素A通過(guò)誘導細胞分化或抑制腫瘤細胞的增殖或引起腫瘤細胞的凋亡而調控腫瘤細胞，而細胞因子家族中干擾素（IFN）除調節哺乳動(dòng)物的抗病毒、抗菌、分化和免疫反應外，還有抗腫瘤作用。研究顯示，類(lèi)維生素A與不同類(lèi)型的干擾素結合對于某些惡性血液病和實(shí)體腫瘤具有協(xié)同抗增殖、分化作用[19]。③視黃酸提高腫瘤患者術(shù)后細胞免疫及體液免疫功能，促進(jìn)免疫抑制狀態(tài)的恢復。衛紅波等[20]觀(guān)察大腸癌患者施行根治術(shù)后視黃酸對其免疫功能的影響，測定T淋巴細胞亞群(OKT3，OKT4，OKT8，T4／T8)、T淋巴細胞集落形成及血清免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)含量。發(fā)現術(shù)后應用維甲酸能提高大腸癌患者的細胞免疫功能，促進(jìn)機體體液免疫狀態(tài)的恢復和免疫抑制狀態(tài)的恢復。④抑制腫瘤細胞的遷移、降低侵潤能力，促進(jìn)腫瘤細胞的凋亡。張力等[21]用4氨基苯酚維甲酰胺（一種維甲酸的衍生物）觀(guān)察對肝癌細胞和惡性黑色素瘤細胞的作用，發(fā)現該衍生物具有較強的抑制癌細胞遷移能力和侵潤能力，還誘導B16黑色素瘤細胞凋亡。但也發(fā)現該藥物的抑癌能力與癌細胞的類(lèi)型、藥物的濃度及作用時(shí)間有關(guān)。

此外，維生素A還可抑制促癌物的促癌作用、抑制癌基因的形成和表達，在腫瘤防治中發(fā)揮積極影響。但也有類(lèi)維生素A增加惡性腫瘤發(fā)生的反面報道，這可能與多種因素有關(guān)，包括類(lèi)維生素A的劑量、人群特征、環(huán)境等因素，故有待于作進(jìn)一步的深入研究。

 

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