母乳喂養預防兒童肥胖及其機制研究進(jìn)展
Progress in Research on the Protective Effect and Mechanism of Breastfeeding on Childhood Obesity
馬麗萍蘇宜香
（中山大學(xué)公共衛生學(xué)院營(yíng)養系，廣州，510080）

母乳是嬰幼兒最理想的、首選的食物。良好的母乳喂養不僅對嬰幼兒生長(cháng)發(fā)育有短期的效應，更能對其今后的健康產(chǎn)生深遠的影響，如能降低諸多慢性疾病（肥胖、2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等）發(fā)病的危險。本文擬對嬰兒期母乳喂養與兒童期肥胖的關(guān)系作一綜述。
1 兒童期肥胖的流行狀況
兒童肥胖已成為影響兒童及成人健康的突出的公共衛生問(wèn)題。無(wú)論在發(fā)達國家還是在發(fā)展中國家，兒童的肥胖和超重率都有一定程度的上升。在美國，2000年兒童的超重和肥胖率是10％～15%，是20年前的2倍。中國在1986～1996年間，兒童肥胖率由091%上升到176%，以每年93%的速度增長(cháng)。2004年公布的《中國居民營(yíng)養與健康現狀》顯示中國兒童的肥胖率已達到81％，比十年前翻了一番。兒童肥胖率東北地區最高，華東地區次之，中南地區最低。在大城市兒童肥胖檢出率快速增長(cháng)，2003年北京的兒童肥胖率達到154％，接近發(fā)達國家的水平，兒童肥胖問(wèn)題不容樂(lè )觀(guān)。兒童肥胖不僅危害兒童期健康，而且危害成人期健康。國外50年隨訪(fǎng)研究表明，兒童期肥胖中有30％一定會(huì )延續到成人期，且心血管疾病的患病率和死亡率明顯高于成人期發(fā)胖的患者。它不僅是一個(gè)獨立的慢性病，也是許多慢性病的重要危險因素。兒童肥胖問(wèn)題應當引起重視。
2 母乳喂養與兒童肥胖
21 嬰兒期母乳喂養對兒童期肥胖發(fā)生率的影響
絕大多數的研究都支持有母乳喂養史的兒童較少發(fā)生肥胖，一些文獻也指出母乳喂養是預防兒童期肥胖的重要保護性因素，而奶瓶喂養（bottle-feeding）則是兒童超重和肥胖的危險因素。 Gillman等\[1\]對15341名9～14歲兒童所進(jìn)行的一項回顧性隊列研究結果表明，在校正了混雜因素如年齡、性別、能量攝入后，完全或主要母乳喂養兒比完全或主要配方奶喂養兒發(fā)生超重的危險性要高，OR＝078。2002年Lancet雜志上發(fā)表了一篇對32200名39～42月齡蘇格蘭兒童的肥胖與母乳喂養的關(guān)系的研究\[2\]顯示，母乳喂養能顯著(zhù)降低兒童肥胖（BMI≥95百分位數）和嚴重肥胖（BMI≥98百分位數）的發(fā)病率，在校正了社會(huì )經(jīng)濟地位、出生體重和性別等一些混雜因素后，母乳喂養比配方奶喂養的兒童肥胖發(fā)病率要低（P＜005），OR＝072，在嚴重肥胖中發(fā)病率也低（P＜005），OR＝070。另一項在捷克所做的33768名6～14歲兒童的調查\[3\]則發(fā)現，“曾經(jīng)母乳喂養”超重（BMI＞90百分位數）發(fā)病率（93％）顯著(zhù)低于“從不母乳喂養”超重發(fā)病率（124％），前者肥胖（BMI＞97百分位數）的發(fā)病率（32％）也顯著(zhù)低于后者（44％），OR值都是080。Bergmann等\[4\]對1314名新生兒進(jìn)行6年的追蹤后發(fā)現，在4～5歲以及5～6歲，奶瓶喂養的兒童肥胖患病率分別增加了1倍和2倍，而母乳喂養的兒童肥胖患病率幾乎沒(méi)什么變化，兩者差異顯著(zhù)。類(lèi)似的其它大樣本回顧性隊列研究所得出的結論都表明，母乳喂養是預防兒童肥胖的保護性因素，OR值在070~080之間，推測，母乳喂養能降低兒童肥胖發(fā)生率的20％～30％。
22 母乳喂養持續時(shí)間對兒童肥胖的影響
母乳喂養能預防兒童期肥胖，但并不意味著(zhù)母乳喂養持續到任何時(shí)候都能對兒童肥胖產(chǎn)生同等的影響，研究母乳喂養持續時(shí)間與兒童肥胖的關(guān)系成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前已發(fā)表的研究結果尚存在爭議，一方面，母乳喂養持續時(shí)間對兒童肥胖或超重發(fā)病率是否存在劑量－反應關(guān)系的結論的不一致性；另一方面，母乳喂養究竟持續到何時(shí)才能對避免兒童肥胖產(chǎn)生最大的保護作用，即是否存在“區間效應”。
Hediger等\[5\]的數據來(lái)源于1988～1994年美國“第三次全國健康與營(yíng)養普查”，以從不母乳喂養、完全母乳喂養（fully breastfed，定義為每天除了給予母乳和水外不予任何其他液體）以及母乳喂養＜2個(gè)月、3～5個(gè)月、6～8個(gè)月、＞9個(gè)月分組，共5組，結果顯示，完全母乳喂養的比從不母乳喂養的3～5歲兒童超重發(fā)病率要低，但未發(fā)現兩者之間存在顯著(zhù)的劑量－反應關(guān)系，亦無(wú)區間效應。Gillman等\[1\]按母乳喂養持續時(shí)間分為6組： 0個(gè)月、＜1個(gè)月、1～3個(gè)月、4～6個(gè)月、7～9個(gè)月、＞9個(gè)月，發(fā)現母乳喂養的持續時(shí)間與9～14歲兒童的超重發(fā)病率呈負相關(guān)，母乳喂養持續時(shí)間越長(cháng)超重發(fā)病率越低。在一項對12587名4歲兒童的縱向研究\[6\]中，按母乳喂養持續時(shí)間分為6組：0個(gè)月、＜1個(gè)月、1～2個(gè)月、3～5個(gè)月、6～11個(gè)月、≥12個(gè)月，結果發(fā)現，母乳喂養＜3個(gè)月對兒童超重無(wú)保護作用，而母乳喂養≥3個(gè)月與超重發(fā)病率呈負相關(guān)，這一相關(guān)關(guān)系僅存在于非西班牙裔白種人群，而非西班牙裔黑人和西班牙人未見(jiàn)類(lèi)似相關(guān)關(guān)系，顯示這一相關(guān)關(guān)系的人種差異。一項對孿生子的隊列\[7\]研究表明，母乳喂養與超重發(fā)生率的劑量－反應關(guān)系僅出現在女孩，顯示出性別差異。概括而言，大部分研究支持母乳喂養與兒童肥胖/超重發(fā)生率存在劑量－反應關(guān)系的結論，而對于“區間效應”則不盡相同，有文獻報道，兒童期BMI值最低者是嬰兒期母乳喂養2～3個(gè)月者\[8\]，也有文獻報道，兒童期BMI值最低者是嬰兒期母乳喂養＜1個(gè)月\[9\]。出現以上結果不一致的原因，可能與選擇研究對象年齡段差異，肥胖、超重的定義的不同，以及混雜因素控制程度等多種因素有關(guān)。
3 母乳喂養預防兒童肥胖的可能機制
31 母乳成分和“營(yíng)養程序化”、“代謝印記”
生命早期的營(yíng)養對今后機體的代謝和慢性病發(fā)生的影響已經(jīng)越來(lái)越引起人們的重視。早在1992年，Barker和Hales分別提出“胚胎源”（fetal origins）和“節約基因型”（thrifty genotype）的假說(shuō)，即在生命發(fā)育的早期，如胎兒的營(yíng)養受限，機體為了與之適應而改變了自身的結構和代謝，這些適應被永久編程為“節約基因”，當營(yíng)養環(huán)境改變之后，使機體具有發(fā)生某些疾病的傾向。接著(zhù)Lucas、Waterland等提出“營(yíng)養程序化”（nutritional programming）、“代謝印記”（metabolic imprinting）的假說(shuō)，其含義類(lèi)似，即在生命發(fā)育的關(guān)鍵或敏感時(shí)期的營(yíng)養攝入及其代謝可能產(chǎn)生“程序化”或留下“代謝印記”，并對機體結構、功能及物質(zhì)代謝產(chǎn)生長(cháng)期的、終身的影響，以至影響到兒童期或成年后的健康。早期的營(yíng)養經(jīng)歷可能影響個(gè)體今后患慢性病（如肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等）的易感性。由于母乳與羊水有相似的性質(zhì)，故母乳對嬰兒子宮外生長(cháng)與羊水對胎兒子宮內生長(cháng)具有連續性，用母乳哺乳嬰兒是最自然的選擇。Martorell等\[10\]指出，生命早期營(yíng)養狀況與今后發(fā)生肥胖的關(guān)系呈“U”型：過(guò)度營(yíng)養增加肥胖的危險，而另一個(gè)極端，營(yíng)養低下也與肥胖的危險增加有關(guān)，以母乳為代表的適宜營(yíng)養，則是預防未來(lái)肥胖的保護因素。
311 母乳中的瘦素與肥胖
瘦素（leptin）是脂肪組織分泌的一種激素，是由167個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，作用于下丘腦以調節食物攝入與能量消耗，它的作用是增強大腦的飽腹信號（satiety signal）反應，導致食物量攝入的減少，因此，leptin缺乏或抵抗會(huì )增加食物的攝入。母乳中含有一定水平的leptin，母親通過(guò)母乳喂養，使嬰兒獲得一定量的leptin，并在嬰兒體內發(fā)揮生物活性作用。母乳中leptin的濃度與母親和嬰兒血漿的leptin濃度呈正相關(guān)，且純母乳喂養嬰兒比配方奶喂養的嬰兒的血清leptin水平要高\[11\]。有人檢測到早產(chǎn)兒母親的母乳中含有leptin，濃度雖然隨時(shí)間而變化不同，但卻和足月兒母親的母乳相似，而早產(chǎn)兒的配方奶卻不含leptin，可能是因為早產(chǎn)兒的配方奶為了加入乳清蛋白，經(jīng)過(guò)了脫脂這個(gè)程序，存在于奶脂肪球里的leptin被除去了\[12\]。Singhal等\[13\]的研究進(jìn)一步顯示，新生兒期攝入母乳的量與13～16歲時(shí)的血清leptin含量成顯著(zhù)的負相關(guān)，作者認為嬰兒在生命的早期獲取母乳的量越多，體內leptin越能對嬰兒能量代謝的平衡起積極的調節作用，今后發(fā)生leptin缺乏或抵抗的幾率就會(huì )減少，故能預防肥胖。
312 母乳中的長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFAs）與肥胖
母乳中含有LCPUFAs，尤其是少量但很重要的花生四烯酸（ARA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。母乳和傳統配方奶最重要的區別是后者只含有α亞麻酸和亞油酸，不含有其長(cháng)鏈的代謝物如ARA、EPA、DHA，雖然嬰兒能在體內通過(guò)α亞麻酸和亞油酸合成ARA、DHA等，但合成率是非常不足的。Das\[14\]認為母乳喂養之所以能預防未來(lái)肥胖，其最主要原因是母乳中的LCPUFAs，其機制包括，LCPUFAs增加各種組織胰島素受體的數目和增強胰島素的作用，而胰島素信號與食物攝入和神經(jīng)遞質(zhì)傳導有關(guān)；LCPUFAs能抑制幾種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5羥色胺的釋放，而這些物質(zhì)在控制食欲和飽腹感以及肥胖的病理起重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗證明母鼠攝入必需脂肪酸能抑制乳鼠脂肪組織的生長(cháng)和leptin的mRNA的表達\[15\]。而且，LCPUFAs對哺乳動(dòng)物有激素樣效應，通過(guò)調節轉錄因子如CCAAT增強子結合蛋白來(lái)調節前脂肪細胞的的基因表達，最終影響它們的增值和分化\[16\]。也有學(xué)者認為n-3LCPUFAs尤其是EPA和DHA可防止磷脂酰肌醇3激酶活性的降低和肌肉中葡萄糖轉運蛋白GLUT4的耗竭，防止GLUT4在脂肪組織表達的減少\[17\]而預防肥胖。此外，肥胖也被認為是一種慢性炎癥\[18\]，而ARA、EPA、DHA等二十碳烷酸代謝產(chǎn)生的PGE、LT等能抑制前炎癥細胞因子如TNF－α、CRP、IL－6的產(chǎn)生，從而預防肥胖的發(fā)生。
313 早期胰島素水平與肥胖
 胰島素是人體內調節糖代謝、脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝的重要激素,主要促使這些代謝性營(yíng)養物質(zhì)以不同形式保存起來(lái)。生命早期的營(yíng)養不良和營(yíng)養過(guò)剩都能導致今后的肥胖。在生命發(fā)育的關(guān)鍵期，營(yíng)養不良造成胰島β細胞的損傷，使胰島素分泌不足或敏感性下降，致使機體對葡萄糖不耐受\[19\]，結果很容易引起今后的胰島素抵抗甚至肥胖的發(fā)生。而營(yíng)養過(guò)剩則使嬰兒體內的胰島素分泌過(guò)多，胰島素基因表達也增多，形成高胰島素血癥，一直過(guò)高的胰島素水平在今后也能引起胰島素抵抗\[20\]。Das\[18\]認為由于奶瓶喂養的嬰兒的血漿胰島素水平顯著(zhù)高于母乳喂養的嬰兒，而較高水平的胰島素可能會(huì )刺激脂肪細胞的體積增大、數量增多和脂肪的堆積，引起今后很長(cháng)一段時(shí)間的脂肪過(guò)多，因而奶瓶喂養的嬰兒會(huì )容易發(fā)生肥胖。Gillman等\[1\]也認為早期攝入母乳使胰島素發(fā)揮有效作用，對能量代謝產(chǎn)生長(cháng)期的、關(guān)鍵的、有益的調節作用，防止嬰兒今后發(fā)生能量代謝的不均衡。配方奶喂養比母乳喂養的嬰兒胰島素水平要高的原因是，配方奶中含有較多的支鏈氨基酸，被機體代謝后生成葡萄糖，葡萄糖刺激胰島素的分泌\[21\]；也有人認為嬰兒對母乳喂養和配方奶喂養這兩種不同的喂養方式有不同的激素反應，配方奶喂養引起更強的胰島素反應\[8\]。Lonnerdal等\[22\]檢測出配方奶喂養的嬰兒在4、6月齡時(shí)血清的胰島素水平比母乳喂養的嬰兒要高，血糖濃度也高，也表明配方奶喂養能引起更強的胰島素反應。
3．2 母乳喂養行為的影響
母乳喂養能預防未來(lái)肥胖不僅是因為它特殊的成分，還在于母乳喂養這一哺乳行為對嬰兒能量攝入的調控作用。就生理而言，嬰兒對乳頭吸吮強度因饑餓程度而不同，乳母乳汁的分泌又因嬰兒吸吮強度的刺激不同而不同，其結果是母乳喂養的嬰兒能夠按照自己的需要自動(dòng)地控制食物的攝入量，乳母也能對哺喂嬰兒的頻率和量作出更好的生理反應。而配方奶喂養的嬰兒更多的依賴(lài)母親按配方奶的說(shuō)明對乳汁的量和濃度機械地控制，喂奶時(shí)間基本固定，奶瓶的剩余奶量顯而易見(jiàn)，母親可能讓已經(jīng)吃飽的嬰兒繼續食入剩余的奶，結果使嬰兒攝入過(guò)多食物，這種對嬰兒飽腹感提示不正確的感知可能導致今后的兒童肥胖\[1\]。母乳喂養的嬰兒能建立起更為有效的能量攝入自我調節機制（self-regulate energy intake mechanism），更好的學(xué)會(huì )自我調節能量的攝入\[8\]，而非母乳喂養嬰兒的父母忽略個(gè)體差異而過(guò)多的控制這一機制，而使嬰兒體內的饑餓和飽腹感信號減弱而過(guò)多的攝入能量。此外，有些母親或看護者擔心嬰兒饑餓或吃不飽，沖調比說(shuō)明書(shū)更濃的配方奶，超出嬰兒腎溶質(zhì)負荷，使嬰兒出現口渴而哭鬧，導致過(guò)度喂養。Taveras等\[23\] 對1160名1歲嬰兒的母親作“嬰兒喂養問(wèn)卷”（Child Feeding Questionnaire）調查發(fā)現，出生后母乳喂養時(shí)間越長(cháng)者對1歲時(shí)嬰兒的食物攝入的控制越少。Haisma等\[24\]比較了純母乳喂養、部分母乳喂養、配方奶喂養嬰兒的能量攝入，結果發(fā)現，除了母乳外還接受牛奶或配方奶的嬰兒，它們的能量攝入比純母乳喂養的嬰兒要高20％，比配方奶喂養的嬰兒高9％。此外，母乳喂養的嬰兒在輔食添加期間，能更好地適應輔食所添加的各種食物，如蔬菜、水果，并因此建立起良好的飲食習慣，這樣對他們的未來(lái)的膳食結構將產(chǎn)生深遠的影響\[8\]。
肥胖是一個(gè)多因素的過(guò)程，兒童肥胖危害兒童和成人后健康，其對未來(lái)健康所帶來(lái)的潛在危害已經(jīng)超過(guò)了吸煙。而母乳喂養能在生命的早期在營(yíng)養物質(zhì)代謝、攝食行為、健康膳食結構等多方面建立起預防兒童肥胖發(fā)生的屏障。因此，為了防患于未然，應當大力提倡母乳喂養。
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