摘要：本文介紹了國內外多種鎵化合物防治癌癥的信息，鎵制劑為癌癥導致人體高鈣血癥治療的特效藥，1991年美國FDA批準上市。同時(shí)鎵對老年形成的骨質(zhì)疏松癥亦有明顯的療效，并對骨膠原的合成增多，增加骨中Ca、P、Ga含量致骨質(zhì)堅強，為預防老年骨質(zhì)疏松的有用藥物。
鎵對佩吉特骨病（Pagets disease of bone）或稱(chēng)畸形性骨炎，用低劑量，其生化指標明顯降低，生活質(zhì)量好轉。
培育的植物鎵粉裝成膠囊，給6—12歲大骨病患兒及成人大骨節患者服用，一定時(shí)間后與未服鎵者對照比較，X線(xiàn)拍片上及癥狀上，服鎵者有非常良好的改善。
關(guān)鍵詞：鎵；高鈣血癥；畸形性骨炎；大骨節病；有機鎵

元素鎵為1874年法國化學(xué)家Lecoq De Boisbaudran用光譜分析鋅礦時(shí)，發(fā)現了一種新元素命名為鎵（Gallium,Ga），它在元素周期表中原子序數為31。在癌癥發(fā)生過(guò)程中出現的高鈣血癥，鎵能很快將高血鈣水平降到正常或低血鈣，提供了鎵鹽與骨鈣關(guān)系的深入研究。已知鈣是骨和牙齒的主要成分，也是調節機體各個(gè)細胞活動(dòng)的信使。生命的一切運動(dòng)都離不開(kāi)鈣。我們?yōu)槭裁床荒荛L(cháng)壽？“異常鈣化”是禍首。生物體從高鈣環(huán)境的海洋進(jìn)化到陸地生活后，人體最早衰老退化的組織是骨骼，機體攝入鈣不足，將引起鈣遷徙或“骨衰老”，結果發(fā)生了骨質(zhì)疏松，（或增生）、心血管疾患、結石、癡呆等，這都是鈣遷徙［1］的結果。骨骼系統是鈣、磷的貯藏庫，維持和調節著(zhù)血鈣平衡，但骨質(zhì)中還有其他成分，無(wú)機鹽占骨干重的65—70%，其余為有機質(zhì)，包括膠原、多糖、脂類(lèi)及糖蛋白等。膠原占基質(zhì)總量的90%，正是鈣、磷（羥磷灰石晶體）充實(shí)著(zhù)膠原纖維有機物之間，使骨堅硬。片面強調補鈣，沒(méi)有膠原有機物，鈣、磷等無(wú)機物焉附？故尋找能使鈣、磷在骨中保留，防止鈣丟失又能刺激骨膠原合成的藥物，這樣的強骨固鈣劑，終于露出了曙光，那就是奇妙的金屬鎵。
1 放射性檸檬酸鎵（67Ga，商品
名稱(chēng)新掃描Neoscan），臨床上
常用于診斷癌癥和炎癥2 世界上出現眾多的鎵化合物防治
癌癥和骨病的專(zhuān)利20世紀八十年代，隨著(zhù)先進(jìn)科學(xué)的進(jìn)展和對人類(lèi)生命的保健需要，世界相繼出現了多種鎵保健專(zhuān)利，現將近20多年來(lái)看到的鎵鹽與癌和骨病相關(guān)的專(zhuān)利介紹如下：
21 氯化鎵治癌劑
日本特許廳（JP）專(zhuān)利公開(kāi)公報（A）昭和57年（1982）9月17日。10ml安瓿含氯化鎵100mg／日口服。
22 防止骨骼缺鈣的鎵鹽混合劑：世界專(zhuān)利索引［（WPI）N85-18972／31］鎵鹽有硝酸鎵，檸檬酸鎵等混合液，靜脈或肌肉注射每天每m2體表10—400mg。使其在血漿中保存有09—20μg／ml的水平。用途：治療血鈣過(guò)多、骨缺鈣，骨質(zhì)疏松，由惡性腫瘤引起的骨轉移，甲狀旁腺機能亢進(jìn)和牙周炎，以及所有導致缺鈣的疾病。
23 預防骨質(zhì)疏松的鎵鹽 N84—14040／23
鎵鹽可以治療體內鈣平衡失調，可預防由癌癥或甲狀旁腺機能亢進(jìn)引起的血鈣過(guò)多，以及鈣從骨骼中消溶而引起的骨質(zhì)疏松癥等。鎵鹽的使用，最好以每天每平方米體表注射400mg的比率連續靜注為佳。
24 鎵鹽治療內環(huán)境鈣失調美國專(zhuān)利United States Patent
專(zhuān)利號4529593專(zhuān)利日期1985年7月16日
發(fā)明人Warrell RP等防治人體骨鈣丟失
25 N雜環(huán)鎵（Ⅲ）復合物世界知識產(chǎn)權組織國際局
國際專(zhuān)利組織C07F5／00，A61K31／55
國際公布號W093／02087
國際公布日期1993年2月4日（1-500mg／kg／d，iv，或口服）
26 硝酸鎵注射液（Ganite）治療高鈣血癥，1991年美國FDA批準上市，由美國藤澤藥物公司生產(chǎn)。
用量：成人，靜注100—200mg／m2體表·24h，連續5天，隔3—4周再靜注。用09%鹽水或5%葡萄糖稀到1000ml點(diǎn)滴靜注。
27 鎵吡哆醛異尼古丁苯腙（Ga—PIH）［2］，一種新的細胞毒鎵復合物，其抗增生作用大于硝酸鎵。
28 四配位基希夫氏堿鎵復合物［3］口服吸收很快，一小時(shí)后血漿內可達最大濃度。
29 三羥甲基氨基甲烷8喹啉拉托鎵［Tris(8-Quinolinoato)galliumⅢ］化合物，對惡性細胞有強的抑制作用，比氯化鎵效果大10倍，沒(méi)有任何毒性［4］。
210 麥芽糖鎵（Gallium maltolate）［5］曾用其100、200、300和500mg進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，麥芽糖鎵口服利用率比氯化鎵口服利用率要好，可達25—57%，其鎵排出半衰期為17—21h。
211 一種有機鎵化合物與對照比較，能增加骨中Ga、Ca、P含量（P＜005）［6］。
212 植物有機鎵［7］豆在發(fā)芽過(guò)程中，用氯化鎵溶液浸泡，豆芽長(cháng)成后，洗凈烘干磨粉。喂小鼠一個(gè)月后，股骨中鎵含量為138±0208μg／g，而單純Gacl3喂飼，骨鎵含量為1017±0013μg／g，結果可看到前者進(jìn)入骨骼要高。
由上所述，可看到國內外有不少鎵化合物，對防治癌癥骨轉移和骨病的專(zhuān)利和報導。現簡(jiǎn)要介紹鎵化合物，防治癌高血鈣癥、骨質(zhì)疏松和變型性骨炎（Osteitis deformans）及大骨節病四種主要骨病，以了解鎵制劑對人類(lèi)的強骨固鈣作用。
3 癌癥及癌引起的高鈣血癥的治療
31 日本國特許專(zhuān)利公開(kāi)報告—氯化鎵治癌劑
用5mg／kg的氯化鎵（Gacl3）對雌犬乳腺癌治療。治療顯示了良好的效果，臨床及生物學(xué)耐受性非常好，腫瘤的退縮雖小，可是隨時(shí)間延長(cháng)變成非常硬，像石頭那樣的退縮腫瘤，此時(shí)外科切除是非常有用的。實(shí)驗用8只雌犬中有7只生還，生存期也相當長(cháng)。用該藥劑對人惡性腫瘤，特別是生殖器官的惡性腫瘤的治療是有用的藥物，該藥口服，根據情況用量可以從200mg至1g劑量，治療期至少用2個(gè)月。可以制成氯化鎵100mg／10ml安瓿服用。
32 我們曾用昆明小鼠，腋窩下接種S180肉瘤細胞，分為兩組，一組為對照組，給胃灌水03ml／20g體重／天；一組給氯化鎵3mg／20g體重／天，共飼養2周時(shí)間，麻醉處死，取出腫瘤及股骨，稱(chēng)重切片鏡下觀(guān)察，結果：對照組S180肉瘤細胞侵潤到脂肪和肌肉組織，瘤體周?chē)鷽](méi)有結體組織增生，癌細胞較大，胞漿淡染，核大，核仁清晰，核分裂常出現，一些S180細胞凝固壞死。實(shí)驗組 S180肉瘤細胞較對照組小，顯示廣泛變性，壞死、核固縮。嗜曙紅胞漿和核仁消失，廣泛凝固性壞死，可見(jiàn)S180肉瘤周?chē)唤Y締組織包繞，并有大量淋巴細胞浸潤由鎵治療組及對照給水組可看出兩組差別非常顯著(zhù)，給水對照組瘤重1006±0226g，給鎵組則縮小到0356±0136g。
33 癌高鈣血癥的治療
Warrel RP等［9］對10例進(jìn)行性惡性癌癥高血鈣患者，小規模地作了初步研究，住院初48h，給予了大量生理鹽水，利尿劑和口服磷酸鹽。除3例病人接受穩定劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇外，患者不給抗癌藥及細胞毒化療，患者血清鈣持續在≥12mg／dl以上，血清肌酐濃度≤2mg／dl以下，尿量每日在2000ml以上時(shí)，患者每日靜注硝酸鎵200mg／m2／d，連續5-7天，每天測血清總鈣和肌酐含量，治療后所有患者血清高鈣血降到正常或以下。見(jiàn)表1，由表1可看鎵鹽能快速治療高鈣血癥。

Ca正常范圍92-108mg／dl*括號內為白蛋白濃度校正后鈣值。
血清Ca++=測定［Ca++］-［白蛋白g／dl+4］
4 鎵鹽對骨質(zhì)疏松的實(shí)驗［8］
動(dòng)物骨質(zhì)疏松模型復制，我們采用的是去雙側卵巢導致大鼠骨質(zhì)疏松，腹腔注射硝酸鎵防治。
41 硝酸鎵腹腔注射治療
8月齡雌性SD大鼠，體重220-270g，烏拉坦腹腔注射麻醉下，腹部消毒后，打開(kāi)腹腔，切除雙側卵巢后縫合，保暖，四天后大鼠恢復正常，常規飼料喂養12周后，每組隨機選8只處死，取骨骼，血液，觀(guān)察各項骨相聯(lián)系指標，造模成功后，進(jìn)入治療期，給予2mg／kg硝酸鎵，3次／周，共治療12周后，處死，取雙側后肢骨。以原子吸收分光光度計測Ga。Ca和比色法測P。結果見(jiàn)表2。
由表2，骨中Ca、P、Ga元素測的結果顯示，骨質(zhì)疏松組與對照組比較骨Ca、P、Ga均有明顯下（P＜005），鎵治療組與正常對照組相比，可見(jiàn)有升高趨勢或者Ca丟失有減緩傾向。鎵進(jìn)入骨量增多。用材料試驗機作三點(diǎn)彎曲試驗測試右股骨，除去軟組織及骨膜，兩固定支點(diǎn)間距為20mm，加載速度為2mm／分。結果見(jiàn)表3。

表3測定結果顯示骨松組與正常對照組比較，強度顯著(zhù)下降（P＜005），鎵治療組有升高趨勢。取大鼠脛骨上段常規鈣制片，用病理彩色圖譜分析系統統計骨小梁寬度，小梁間距及小梁面積比，結果見(jiàn)表4。

由表4，骨形態(tài)學(xué)顯示，鎵治療組較骨質(zhì)疏松組形態(tài)顯示的明顯好轉，接近正常組。
42 鎵促進(jìn)骨I型膠原合成［10］
新生SD大鼠，取出顱骨，矢狀分開(kāi)，分別放在不銹鋼網(wǎng)格上培養，保溫12h后，培養基中分別加入硝酸鎵50μM、100μM、24h后，再加入3H-脯氨酸（3HPro）。培養48h后，測定膠原酶可消化的蛋白質(zhì)（CDP）及轉化為羥脯氨酸（HOPro）的量，結果看到GN50μM、100μM兩組計數增高（P＜005）3HPro參入膠原的量與對照組相比增多（15—25倍），見(jiàn)下表。

由上述實(shí)驗提示，可看出鎵刺激膠原合成，提高骨羥磷灰石抗酸性，減少骨鈣丟失。在臨床上對骨病也看到了療效。
5 治療變形性骨炎
該病亦稱(chēng)佩吉特骨病（Pagets disease of bone）或畸形性骨炎（Osteitis deformans）是以骨再建和破壞加快為特征的一種骨病。原因不清，此病有過(guò)多的骨重建（Remodeling）。經(jīng)常在骨骼局部或幾處發(fā)生，但偶然可以分布廣泛。在多數嚴重情況下，一般骨礦物鹽脫失和新骨形成的骨結構不正常，結果骨畸形。硝酸鎵為有效的抗骨再吸收的藥物。對49名進(jìn)行性骨變形性骨癌患者［11］隨機分為三組，接受005mg（對照組）、025mg和05mg／kg／d硝酸鎵，皮下注射連續14天，停4天，再重復注射硝酸鎵14天，停四周，每?jì)芍軠y各組血清堿性磷酸酶活性，尿羥脯氨酸和尿膠原交聯(lián)肽水平。12周后，堿性磷酸酶活性，除對照組活性有少許增高外，其它兩組分雖降低為24及31%，后兩組統計學(xué)上降低有意義（P≤005）。尿羥脯氨酸分泌僅05mg／kg／d，鎵劑量組降低有統計學(xué)意義（P＜001）。尿膠原交聯(lián)肽分泌025和05mg／kg／d鎵劑量組降低有統計學(xué)意義。
Warrell Rp等［12］用三種不同劑量的硝酸鎵治療變形性骨炎患者，觀(guān)察其血清堿性磷酸酶活性，尿羥脯氨酸／肌酐比值；第一組靜注硝酸鎵25mg／kg／d 7天，血清堿性磷酸酶活性，中位數降低49%，尿羥脯氨酸／肌酐比降低53%。第二組給以硝酸鎵05mg／kg／d皮下注射連續14天，中位數血清堿性磷酸酶降低34%。尿羥脯氨酸／肌酐比降低52%。第三組硝酸鎵025mg／kg／d，皮下注射連續14天，中位數血清堿性磷酸酶活性降低18%，尿差勁脯氨酸／肌酐比，降低16%。
由上述實(shí)驗看到所用硝酸鎵劑量皆低，但變形性骨炎的生化指標確有明顯的減低，最后2周生活質(zhì)量評價(jià)亦佳。
硝酸鎵治療多種癌癥的報道很多，對不少鎵制劑與其它抗癌藥聯(lián)合應用，亦廣泛報告，如鎵與α干擾素，羥尿素VIG（長(cháng)春花堿+異環(huán)磷酰胺+硝酸鎵）及順鉑+鬼臼乙義苷和氯化鎵等。
6 植物有機鎵膠囊防治大骨節病
效果用氯化鎵溶液培育綠豆，使之生長(cháng)發(fā)芽，生成豆芽后，用蒸餾水洗凈烘干，磨成細粉，裝成膠囊，備用。

由上表看出，綠豆芽鎵含量大於黃豆芽，兩者皮部鎵含量最高，故皮不必丟去。
61 有機鎵膠囊，對6—12歲兒童大骨節患
者防治效果表7為服鎵組前后比較，X線(xiàn)患病率均有非常顯著(zhù)下降（P＜001）。
對照組前后三種患病率均無(wú)明顯改變（P＞005）。

62 有機鎵膠囊，對成人大骨節患者癥狀和
體征的效果有效數=癥狀消失數+好轉數
表8說(shuō)明，服藥組疼痛，乏力、蟻行感受、麻木感、晨僵和磨擦音等各癥狀和體征均有非常顯著(zhù)的改善，與對照組相比，顯著(zhù)性水平P＜001，尤疼痛效果最好，有效率達8990%。
經(jīng)過(guò)一年的觀(guān)察，服鎵組兒童干骺端，成人上肢肩、肘、腕、關(guān)節、下肢、膝和踝關(guān)節功能改善與對照組相比有非常顯著(zhù)差別（P＜001）。

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