劉穎1，2金宏2程義勇2
（1內蒙古醫學(xué)院預防醫學(xué)教研室，呼和浩特，010059；2軍事醫學(xué)科學(xué)院衛生學(xué)環(huán)境醫學(xué)研究所，天津，300050）

多糖（polysaccharides）又稱(chēng)多聚糖，是由醛糖或酮糖通過(guò)脫水形成糖苷鍵，并以糖苷鍵線(xiàn)性或分枝連接而成的鏈狀聚合物，僅由一種單糖組成的多糖稱(chēng)為同聚糖，由一種以上的單糖組成的多糖稱(chēng)為雜聚糖。多糖廣泛存在于動(dòng)物、植物和微生物中，是自然界中含量最豐富的生物聚合物，也是構成生命活動(dòng)的四大基本物質(zhì)之一，同維持生命功能密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現，多糖是一種非細胞毒物質(zhì)，具有多種多樣的生物活性，在臨床上有廣泛的使用價(jià)值，由此引起國內外醫學(xué)界的重視，成為研究熱點(diǎn)。本文就多糖生物活性及其作用機制研究進(jìn)展綜述如下。
1 免疫調節作用
多糖的免疫調節作用是其最重要的作用之一。多糖是一種免疫調節劑，主要通過(guò)誘生多種細胞因子，促進(jìn)干擾素、白細胞介素等的產(chǎn)生；激活巨噬細胞（MФ）、自然殺傷細胞（NK細胞）和T、B淋巴細胞等免疫細胞；激活網(wǎng)狀內皮系統和補體系統；促進(jìn)抗體產(chǎn)生等［1～3］多途徑、多層面來(lái)提高機體特異性和非特異性免疫功能，從而發(fā)揮其對免疫功能的多方面調節作用。
11 對細胞免疫的影響細胞免疫是由T淋巴細胞介導的。香菇多糖是一種典型的T細胞激活劑，不僅在體內和體外均能促進(jìn)特異性細胞毒T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）的產(chǎn)生，并提高CTL的殺傷活性，增強正常或免疫功能低下小鼠的遲發(fā)型超敏反應，提高抗體依賴(lài)型細胞毒細胞活性，而且還可由替代和經(jīng)典兩種途徑激活補體。灰樹(shù)花多糖是一種有效的免疫調節劑，其不同組分均含有β1，3葡聚糖和β1，6葡聚糖結構。InoueA［4］對灰樹(shù)花D組分的細胞免疫活性研究結果表明，D組分可調節T淋巴細胞亞群Th1／Th2（Th為輔助性T淋巴細胞），抑制B淋巴細胞活性，加強Th的活性，誘導脾和淋巴結細胞分泌干擾素r（INFr），白介素12p70（IL12p70）和IL8，同時(shí)抑制IL4的產(chǎn)生。林旭凱等通過(guò)建立免疫缺陷模型，采用流式細胞術(shù)觀(guān)察復方活性多糖對T細胞亞群的影響，發(fā)現復方活性多糖能顯著(zhù)的促進(jìn)CD+4增殖和提高CD+4／CD+8，并且復方活性多糖的免疫效應與其劑量有關(guān)，適宜劑量對機體的作用效果好［5］。還有研究者用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測創(chuàng )傷應激模型小鼠胸腺、脾臟組織中CD4、CD8、cfos蛋白表達，c-fos蛋白表達與淋巴細胞凋亡有關(guān)。結果顯示，不同劑量的黃芪多糖均可使小鼠CD4抗原水平、CD4／CD8比值顯著(zhù)高于創(chuàng )傷應激組，而cfos抗原水平則顯著(zhù)降低，可見(jiàn)黃芪多糖能糾正創(chuàng )傷引起的細胞免疫功能紊亂狀態(tài)［6］。此外，M、NK細胞也是生物體內重要的免疫細胞，M可通過(guò)處理抗原和釋放可溶性因子對免疫功能起重要的調節作用；NK細胞則是體內天然存在的非特異性免疫殺傷細胞，在免疫監視功能中與MΦ一起有著(zhù)重要的作用。靈芝孢子粉堿提多糖對小鼠MФ具有明顯的激活作用，刺激MΦ分泌腫瘤壞死因子α（TNFα）和IL1α［7］。大棗多糖也有明顯的免疫興奮作用，能促進(jìn)環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠腹腔MΦ分泌IL1α，提高IL1α的活性，促進(jìn)體外刀豆蛋白A（ConA）及脂多糖（LPS）誘導的脾細胞增殖［8］。牛膝多糖60mg／Kg腹腔注射10d，不僅能對抗環(huán)磷酰胺所致小鼠外周血NK細胞活性降低，而且還能提高正常小鼠外周血NK細胞活性［9］。目前對多糖的免疫增強作用機制的研究已經(jīng)深入到分子和受體水平［10］。
12 對體液免疫的影響許多多糖具有顯著(zhù)的體液免疫調節作用。靈芝多糖以高、中、低3個(gè)劑量給予小鼠，3個(gè)劑量組的抗體生成細胞，高劑量組的血清溶血素和對照組比較差異均有統計學(xué)意義，并且靈芝多糖對小鼠體液免疫功能的調節作用與劑量有密切關(guān)系［11］。長(cháng)松蘿多糖不僅能增強小鼠的細胞免疫，而且還能提高體液免疫，該多糖以大、中、小3個(gè)劑量給小鼠連續口服14d，大、中2個(gè)劑量可顯著(zhù)增強小鼠血清溶血素水平和抗體形成細胞的數量［12］。Suzuki［13］等對小鼠脾細胞體外培養研究發(fā)現，給予灰樹(shù)花多糖后培養上清中具有高濃度的免疫球蛋白G1（IgG1）和低水平的IgG2a、INFr。同樣從六味地黃湯中分離純化得到的活性多糖CA43體外應用可直接促進(jìn)B細胞增殖反應，升高脾細胞中產(chǎn)生抗體IgG的細胞數目［14］。但對當歸多糖的實(shí)驗研究中卻觀(guān)察到當歸多糖在促進(jìn)小鼠非特異性免疫功能的同時(shí)，對體液免疫功能有較強的抑制作用，不僅對正常小鼠血清溶血素IgG、IgM的生成有抑制作用，還表現出與環(huán)磷酰胺有協(xié)同作用，推測可能是由于當歸多糖對不同淋巴細胞亞群的作用不同，或是由總糖中不同分子量組分的不同作用所引起［15］。
13 參與調節神經(jīng)內分泌免疫（Neuroendocrine immunomodulation,NIM）網(wǎng)絡(luò )多糖的免疫調節作用不僅與其直接作用于免疫系統有關(guān)，而且還與神經(jīng)內分泌系統的作用密切相關(guān)。枸杞多糖在5～10mg／Kg劑量范圍內通過(guò)調節下丘腦去甲腎上腺素（NE）含量及外周免疫器官神經(jīng)信使水平，使脾臟NE含量明顯下降，下丘腦NE、多巴胺及5羥色胺含量降低，血漿皮質(zhì)酮水平下降，從而發(fā)揮其免疫調節作用［16］。淫羊藿多糖可使老年大鼠下丘腦和皮質(zhì)β內啡肽含量和IL2、NK細胞活性明顯提高，提示該多糖可增強機體神經(jīng)內分泌免疫網(wǎng)絡(luò )的調節功能。
2 抗腫瘤作用
抗腫瘤活性是多糖類(lèi)化合物顯示的又一重要生物活性，其特點(diǎn)是毒副作用小，除了能提高機體免疫功能抑制腫瘤生長(cháng)外，與化療藥物適當組合有協(xié)同作用，并可降低或免除化療藥物骨髓抑制等不良反應。Hirazumi［17］從夏威夷民間用草藥海巴戟的果汁中分離獲得一種多糖Noni，體外與Lewis肺癌細胞共培養，結果表明，Noni本身無(wú)細胞毒作用，但對腹腔滲出液白細胞殺滅Lewis肺癌細胞有明顯促進(jìn)作用，這種促進(jìn)作用可被環(huán)孢素A等免疫抑制劑所反轉。Noni與抗腫瘤藥甲氨喋呤、長(cháng)春新堿、5氟尿嘧啶等聯(lián)合用藥，可提高抗腫瘤藥的療效，延長(cháng)荷瘤小鼠平均存活時(shí)間。通過(guò)流式細胞儀和激光共聚焦技術(shù)觀(guān)察到羊棲菜多糖可阻滯人胃癌細胞株SGC7901由G0／G1期進(jìn)入S期，升高細胞凋亡指數和腫瘤細胞內Ca2+濃度，推測羊棲菜多糖通過(guò)引起腫瘤細胞內鈣庫Ca2+的釋放而升高腫瘤細胞內Ca2+濃度，從而達到誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用的［18］。腫瘤的發(fā)生是細胞增殖分化與凋亡失衡所致，并且細胞凋亡是一種主動(dòng)的有較多基因參與調控的細胞自殺過(guò)程，例如p53、p16、cmyc、bcl2、bax等相關(guān)基因均參加了細胞凋亡的調控［19］。在對紅毛五加多糖的研究中觀(guān)察到該多糖使癌基因bcl2蛋白表達降低，抑癌基因p53、bax、Fas、FasL及轉化生長(cháng)因子β1（TGFβ1）蛋白表達增高，從而誘導胃癌細胞SGC7901凋亡［20］。此外茯苓、刺五加多糖能抑制肉瘤S180細胞增殖，對S180細胞膜磷脂酰肌醇（PI）轉化有顯著(zhù)抑制作用，從而起到抗癌作用，其效果與化療藥物氨甲碟呤相似，而且茯苓、香菇、豬苓多糖對人早幼粒細胞白血病HL60細胞胞漿和膜的酪氨酸蛋白激酶活力均有一定程度的抑制，對這兩部分磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶活力均有明顯的激活作用，最終導致HL60細胞酪氨酸蛋白磷酸化水平下降［21］，起到抗腫瘤作用。由此可見(jiàn)，腫瘤的發(fā)生是多因素、多階段的過(guò)程，多糖抗腫瘤的作用機制也必然是多靶點(diǎn)、多環(huán)節的。
3 降血糖作用
丹皮多糖2b（CMP2b）對四氧嘧啶模型鼠降糖作用明顯，而對血清胰島素水平無(wú)明顯影響；能改善糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的胰島素抵抗，其作用機制可能是通過(guò)改善機體對胰島素敏感性，提高外周組織對葡萄糖的利用而發(fā)揮降血糖作用。此外，CMP2b可增加超氧化物歧化酶（SOD）含量，調節異常的自由基代謝，對預防和治療糖尿病可能有一定的幫助［22］。Kiho等［23］研究觀(guān)察到金耳多糖能增加葡萄糖激酶、己糖激酶、6磷酸葡萄糖脫氫酶活性，降低葡萄糖6磷酸酶活性，加速葡萄糖代謝從而降低血糖水平。人參多糖能促進(jìn)糖原分解、抑制乳酸合成糖原，刺激琥珀酸脫氫酶和細胞色素氧化酶活性，使糖的有氧氧化作用增強。從Cordyccps sinensis培養菌絲體的熱水提取物中純化出一種多糖CSF10，它不僅能增強葡萄糖激酶的活性，而且還能降低禁食Wistar大鼠肝臟葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）的蛋白水平，GLUT2對葡萄糖在肝臟中的輸出和輸入起重要作用，所以CS-F10是通過(guò)抑制肝葡萄糖的輸出降低血糖［24］。百合多糖的降糖作用則是通過(guò)修復胰島β細胞，增強分泌胰島素功能，降低腎上腺皮質(zhì)激素分泌，以及促進(jìn)肝臟中血糖轉化為糖原的聯(lián)合作用完成的。目前國內外對多糖降血糖的研究基本上還處在動(dòng)物實(shí)驗研究階段，如從細胞、分子水平深入研究，更有利于全面觀(guān)察到其降糖機制。
4 抗病毒作用
大量研究表明，許多多糖對各種病毒如艾滋病病毒（HIV1）、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、流感病毒等有抑制作用，而這些多糖常含有硫酸根陰離子，它是抗病毒活性的必需基團。目前多糖對HIV1的抑制作用研究較多。HIV病毒在細胞與細胞之間的傳播同合細胞的形成有關(guān)，多糖通過(guò)與HIV病毒的gp120或宿主細胞的CD4受體結合后，阻斷病毒對宿主細胞的吸附，防止合細胞的形成；并且多糖還能與HIV1 Tat蛋白結合抑制HIV1［25］。HIV1 Tat蛋白是一種特殊的轉錄因子，它能進(jìn)入細胞，轉運至細胞核，刺激HIVLTR+的轉錄活性，對病毒的復制和整合起重要作用。硫酸化多糖還可以抑制病毒逆轉錄酶活性，干擾HIV1與細胞吸附，達到抑制艾滋病的目的。此外硫酸化多糖對HIV有很高的選擇性抑制作用，在抗病毒藥的研究中常常作為佐劑，與其它藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用。將多糖作為佐劑聯(lián)合用藥可以防止或推遲耐藥株的出現，提高藥物的抗病毒活性，減少用藥量和降低藥物的毒副作用。硫酸右旋糖酐與疊氮胸苷有協(xié)同抗HIV作用，聯(lián)合用藥減少了藥物劑量，降低了不良反應，提高了機體的耐受性。
5 其它作用
當歸多糖能有效地促進(jìn)大鼠胃腸道上皮細胞（RGM1）的胞DNA合成和增加表皮生長(cháng)因子（EGF）mRNA表達，促進(jìn)胃潰瘍愈合［26］。柴胡多糖、海藻多糖、肝素也有防治胃潰瘍的作用。海帶多糖、褐藻多糖、甘蔗多糖等均有降血脂活性。有些多糖還具有抗菌活性，如黃芪多糖能顯著(zhù)抑制結核分枝桿菌，中華獼猴桃多糖對大腸埃希氏菌有抑制作用。此外，多糖還有抗凝血、抗氧化、抗炎、抗輻射和抗嘔吐等活性，對這些活性的機制尚未進(jìn)行過(guò)研究。
6 小結
多糖具有多種多樣的生物活性，其發(fā)揮活性的方式也是多途徑、多環(huán)節的。目前香菇多糖、豬苓多糖、云芝多糖等多糖類(lèi)新藥已用于臨床。由于多糖結構的復雜性，導致多糖的構效關(guān)系研究相當不完善，從而限制了臨床研究和發(fā)展。但隨著(zhù)多糖分離和分析方法的進(jìn)步及對多糖化學(xué)結構、生物功能和多糖與其它分子相互作用的進(jìn)一步研究，人們對多糖結構、理化性質(zhì)與生物活性的關(guān)系和多糖作用機制的了解將更加深入。
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