學(xué) 術(shù) 報 告 廳

譯者：王少玲（哈爾濱醫科大學(xué)公共衛生學(xué)院，哈爾濱 １５０００１）

妊娠期母親維生素Ｄ狀況和９歲時(shí)兒童骨量縱向研究
Ｍａｔｅｒｎａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｓｔａｔｕｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ａｔ ａｇｅ ９ ｙｅａｒｓａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ

　　摘　要：孕齡期婦女普遍存在維生素Ｄ不足，越來(lái)越多的證據表明，成年期骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險率可能部分由宮內和產(chǎn)后早期的環(huán)境因素決定。我們研究了妊娠期母親維生素Ｄ狀況對兒童期骨骼生長(cháng)的影響。方法 我們對１９９１－１９９２年在英國南安普敦醫院出生的１９８名兒童進(jìn)行了縱向研究。記錄體格、營(yíng)養和妊娠期母親的維生素Ｄ狀況。在兒童９歲時(shí)跟蹤調查母親特征與兒童體型和骨量的關(guān)系。結果 妊娠后期４９名（３１％）母親和２８名（１８％）母親分別存在循環(huán)２５－羥維生素Ｄ不足和缺乏。母親妊娠后期２５－羥維生素Ｄ濃度下降會(huì )減少９歲兒童全身（ｒ＝０．２１， ｐ＝０．００８８）和腰椎（ｒ＝０．１７， ｐ＝０．０３）骨礦物質(zhì)含量。妊娠后期估計紫外線(xiàn)Ｂ照射和母親服用維生素Ｄ補充劑情況可預測母親２５－羥維生素Ｄ濃度（分別為ｐ＜０．０００１和ｐ＝０．０１１０）和兒童期骨量（ｐ＝０．０２６７）。臍靜脈鈣濃度下降也預示兒童期骨量降低（ｐ＝０．０２８６）。結論 妊娠期母親普遍存在維生素Ｄ不足并伴有后代兒童期骨無(wú)機質(zhì)貯存降低。這種關(guān)聯(lián)部分是通過(guò)臍靜脈鈣濃度介導的。孕婦補充維生素Ｄ，尤其在冬季，可長(cháng)效降低后代發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險。

前言
　　老年人維生素Ｄ不足非常普遍１，并增加了脆性骨折的危險２, ３。而不足人群補充鈣和維生素Ｄ可能降低骨折危險度４。維生素Ｄ對嬰兒和兒童期骨骼生長(cháng)也是必要的。一項回顧性群組研究表明，早產(chǎn)兒在出生第一年補充維生素Ｄ可增加１２歲時(shí)的全身骨量５。
　　其他健康孕婦也存在維生素Ｄ不足６。更多的數據證實(shí)，發(fā)育早期，包括子宮內的有害環(huán)境刺激可增加生命后期骨質(zhì)疏松性骨折的危險７。流行病學(xué)研究表明，出生時(shí)和嬰兒期體重預示生命后期的骨峰值７,８和骨量９, １０。不良的宮內環(huán)境和兒童期生長(cháng)使６０多歲時(shí)髖骨折的危險增加近一倍１１。妊娠期母親的體格、營(yíng)養、吸煙和體力活動(dòng)也預示后代出生時(shí)的骨量１２。但妊娠期母親維生素Ｄ情況與孩子出生后骨骼生長(cháng)無(wú)直接關(guān)系。我們還利用英國健康、足月兒童人群檢驗了維生素Ｄ持續影響兒童骨量的假說(shuō)。
方法
病人和操作規程
　　研究樣本來(lái)自５９６名白人女性的孩子，曾參加于１９９１年至１９９２年在安王妃產(chǎn)科醫院進(jìn)行的母親營(yíng)養與胎兒生長(cháng)的研究１３。母親年齡大于１６歲，并且妊娠１７周前曾在產(chǎn)前門(mén)診就醫。妊娠早期（１５．１周 ＩＱＲ １３．９–１６．４）和后期（３２．６周３２．０–３３．４）女性完成生活方式問(wèn)卷，問(wèn)及她們妊娠期的吸煙習慣和妊娠前體重。我們也獲取了關(guān)于妊娠期使用膳食補充劑的信息。研究經(jīng)當地倫理委員會(huì )批準，并爭得母親和孩子雙方同意（書(shū)面和口頭）。
　　我們測量妊娠早期女性的身高（利用測距儀）和體重（利用刻度電子秤）及妊娠后期上臂中圍。要求準母親和配偶向其父母核實(shí)自己的出生體重。父親也要求測量身高。于妊娠后期（３４周）取母親血清樣本，利用放免法測血清２５－羥維生素Ｄ，操作按ＵＫ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ Ｓｃｈｅｍｅ （ＮＥＱＡＳ）。測量前樣本貯存于－４０℃。分析測定維生素Ｄ２和Ｄ３。我們檢測了單胎足月妊娠；孕齡用末次月經(jīng)日期和首次就診時(shí)超聲檢查胎兒大小進(jìn)行計算。
　　分娩后，兩名受過(guò)培訓的考察者記錄新生兒人體測量結果（出生體重、上臂中圍、頂踵長(cháng)和頂臀長(cháng)）。胎盤(pán)娩出前夾住臍帶，取臍靜脈血樣。在南安普敦大學(xué)醫院化學(xué)病理學(xué)英國國民健康保險制度信托部測量鈣、白蛋白、磷、堿性磷酸酶和肌酐濃度，測量前樣本貯存于－４０℃。標準Ｂｅｃｋｍａｎ ＣＸ－７分析儀獲得測量結果；常規分析檢測所有堿性磷酸酶亞型。去除明顯的血塊，平臍帶插入胎盤(pán)處剪短臍帶，測量胎盤(pán)重量并剝離胎兒面和母體面。
　　我們通過(guò)下面的公式調整白蛋白的濃度來(lái)估計臍帶血中的鈣離子濃度：矯正鈣＝鈣ｍｍｏｌＬ＋０．０１×（３８－鈣）。妊娠期沒(méi)有統一的２５－羥維生素Ｄ健康范圍，我們按成人閾值將母親分為：維生素Ｄ充足（＞２０μｇＬ）、不足１１–２０μｇＬ和缺乏＜１１μｇＬ１４。估計紫外線(xiàn)Ｂ（ＵＶ－Ｂ）照射取自當地氣象臺記錄的妊娠期每個(gè)月的日照小時(shí)數。我們利用專(zhuān)業(yè)太陽(yáng)能和輻射ＳｏＤａ－ＩＳ互聯(lián)網(wǎng)服務(wù)按不同季節調整了每月ＵＶ－Ｂ照射的總小時(shí)數。估計累計量于妊娠７個(gè)月（１８７－２１７天）時(shí)得到，因為這一時(shí)期與妊娠后期母親靜脈血采樣的時(shí)間一致。
　　大約９年后，我們請仍在當地生活的初始人群中的女性和兒童參加跟蹤觀(guān)察。調查問(wèn)卷中記錄社會(huì )地位、母親和孩子的飲食和運動(dòng)（包括每日牛奶攝入１５、體育運動(dòng)和室外散步）。利用測距儀和刻度電子秤測量?jì)和纳砀吆腕w重。另外，利用雙能Ｘ線(xiàn)吸收光度法（ＤＸＡ）測量所有兒童的全身和腰椎骨礦物質(zhì)含量、骨面積、面積骨礦物質(zhì)密度。每日較準儀器，兒童著(zhù)輕裝進(jìn)行掃描。根據廠(chǎng)商指導調整全身和腰椎ＤＸＡ影像局部標記的位置。儀器的短期和長(cháng)期變異系數分別為０．８％和１．４％。
統計分析
　　輸入雙倍數據，利用Ｓｔａｔａ７．０分析。由于ＤＸＡ測量的體重、皮膚皺襞厚度、體重指數、脂肪量確有偏差，因此將其對數轉換為常量進(jìn)行分析。如果非正態(tài)或方差不齊顯示ｔ檢驗不恰當，則利用非參數Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ檢驗組間差別。內部產(chǎn)生連續人體測量和骨無(wú)機質(zhì)變量標準數據集。盡管抽樣研究的年齡范圍窄，我們發(fā)現掃描年齡和全身骨礦物質(zhì)含量強相關(guān)（ｒ＝０．２１，ｐ＝０．００４）；因此在掃描時(shí)適時(shí)調整兒童年齡。全身和腰椎骨礦物質(zhì)含量測量分析未調整，部分通過(guò)骨面積和面積骨礦物質(zhì)密度校正其大小。我們利用Ｐｒｅｎｔｉｃｅ的方法１６計算體積腰椎骨礦物質(zhì)密度。嬰兒和兒童的身高增加通過(guò)直線(xiàn)回歸模型殘差確定，假定每次身高測量都是在前一時(shí)間點(diǎn)的連續測量。
資金來(lái)源的作用
　　研究贊助者不參與研究設計、數據收集、數據分析、數據解釋或報告撰寫(xiě)。通訊作者持有全部資料并最終負責發(fā)表。
結果
　　初始人群中有５９６名嬰兒，仍在當地生活的４６１人參加了調查。２７０位母親回應，２１５人同意參加骨密度測定跟蹤調查。對參與者中１６０人進(jìn)行了妊娠后期維生素Ｄ測定及其孩子的全身和腰椎測量。參加跟蹤調查的女性與初始人群中的其他人在大多數方面具有相似的特點(diǎn)。但參加者的年齡稍大于未參加者（平均年齡２７．１歲和２６．１歲，Ｐ＝０．０１４）并且參加者在末次月經(jīng)６１３１％ｖｓ １４３４０％, Ｐ＝０．０３９和妊娠期３９２０％ ｖｓ １０７３０％, Ｐ＝０．０１１與未參加者相比吸煙者較少。各組間母親的社會(huì )地位和體格無(wú)明顯差異。初始人群中參加跟蹤調查的嬰兒與未參加者具有相似的出生大小、妊娠期和臍靜脈礦物質(zhì)測量結果。
表１表示１９８位母親妊娠期人體測量和生活方式。分娩時(shí)參加調查的母親平均年齡２７歲（標準差４．９；５３％為初次分娩，３１％末次月經(jīng)期吸煙，２０％妊娠期吸煙。妊娠后期３１％的母親維生素Ｄ不足，１８％維生素Ｄ缺乏。表２表示參加跟蹤調查的兒童人體測量特征。他們的平均年齡為８．９歲，且男孩明顯比女孩高、重。但男孩脂肪量低于女孩，這種差別導致體重接近。
  母親妊娠后期血清２５－羥維生素Ｄ濃度低則兒童９歲時(shí)全身骨礦物質(zhì)含量、骨面積、面積骨礦物質(zhì)密度低圖１。母親維生素Ｄ缺乏＜１１μｇＬ，則其后代全身骨礦物質(zhì)含量明顯低于維生素Ｄ充足母親的后代均數１．０４ｋｇＳＤ ０．１６ｖｓ １．１６ｋｇ０．１７, ｐ＝０．００２。母親維生素Ｄ不足１１－２０μｇＬ的兒童全身骨礦物質(zhì)含

量稍低于母親維生素Ｄ缺乏的兒童１．１４ｋｇ０．１７ｖｓ １．１６ｋｇ０．１７, ｐ＝０．５６。
　　母親維生素Ｄ情況也與腰椎骨礦物質(zhì)含量和面積骨礦物質(zhì)密度明顯相關(guān)，但不影響９歲時(shí)骨面積。與估計體積腰椎骨礦物質(zhì)密度相關(guān)性不大ｐ＝０．１４。兒童身高和瘦脂肪量皆與妊娠后期母親維生素Ｄ情況無(wú)關(guān)。
　　調整兒童身高不會(huì )明顯減弱妊娠后期母親維生素Ｄ情況與全身骨礦物質(zhì)含量之間的相關(guān)度。妊娠后期母親維生素Ｄ情況與出生體重ｐ＝０．２４、出生身長(cháng)ｐ＝０．０７、胎盤(pán)重量ｐ＝０．４３、腹圍ｐ＝０．１０或頭圍ｐ＝０．５１無(wú)關(guān)。最后，我們也能評價(jià)母親維生素Ｄ情況對出生時(shí)、９月齡和９歲時(shí)線(xiàn)性生長(cháng)的假定影響。假定模型證明母親２５－羥維生素Ｄ在９月齡時(shí)有明顯影響ｐ＝０．０２，但對９歲時(shí)身高無(wú)附加影響ｐ＝０．１３。
　　我們僅鑒定兩個(gè)妊娠后期母親２５－羥維生素Ｄ濃度預測值：估計ＵＶ－Ｂ暴露和維生素Ｄ補充劑。估計ＵＶ－Ｂ暴露（按季節不同調整妊娠第７個(gè)月日照總小時(shí)數）對全身和腰椎骨礦物質(zhì)密度的影響大于對其骨面積的影響。妊娠后期估計ＵＶ－Ｂ暴露與全身骨礦物質(zhì)含量ｒ＝０．１５, ｐ＝０．０４０和面積骨礦物質(zhì)密度ｒ＝０．１７, ｐ＝０．０２０明顯相關(guān)；甚至與腰椎骨礦物質(zhì)含量ｒ＝０．１８,ｐ＝０．０１２和面積骨礦物質(zhì)密度ｒ＝０．２２, ｐ＝０．００２更強相關(guān)。如預期所料，母親血清２５－羥維生素Ｄ量隨季節改變中冬１４．１μｇＬ,春季１４．２μｇＬ, 夏季３０．５μｇＬ, 秋季２０．８μｇＬ, Ｐ＜０．０００１。雖然出生季節與兒童骨量無(wú)明顯關(guān)系ｐ＝０．０１２，但母親妊娠末三個(gè)月在夏季的后代兒童期全身骨礦物質(zhì)含量的標準差為０．５，高于母親妊娠末三個(gè)月在冬季者。
　　１１７位（５９％）母親妊娠期服用過(guò)某種補充劑，只有３０人（１５％）服用含維生素Ｄ補充劑。如預期所料，使用維生素Ｄ補充劑的女性２５－羥維生素Ｄ平均濃度高于未使用者２９．３μｇＬＩＱＲ ２０．４–４０．０ｖｓ１９．６μｇＬ ＩＱＲ １２．４–３０．８ ｐ＝０．０１１, 圖２。補充劑使用者最低２５－羥維生素Ｄ濃度為１３．６μｇＬ，而４０位（２４％）未使用者低于此值。母親使用維生素Ｄ補充劑的兒童全身骨礦物質(zhì)含量標準差０．４２, ｐ＝０．０２６７和骨面積標準差０．４５, ｐ＝０．０２４明顯高于未使用者，但骨礦物質(zhì)密度無(wú)差異標準差０．２８, ｐ＝０．１６。在腰椎有類(lèi)似的影響：骨礦物質(zhì)含量標準差０．３８, ｐ＝０．０５５，骨面積標準差０．２３, ｐ＝０．２４，面積骨礦物質(zhì)密度標準差０．４１, ｐ＝０．０４０。兒童期骨量與使用維生素Ｄ補充劑之間的相關(guān)性在調整社會(huì )經(jīng)濟狀況之后無(wú)大的改變。妊娠后期母親２５－羥維生素Ｄ濃度與兒童期骨量間的相關(guān)度在使用和未使用補充劑的母親類(lèi)似。我們發(fā)現，妊

娠后期２５－羥維生素Ｄ濃度與上臂中圍呈弱相關(guān)ｒ＝０．１７, ｐ＝０．０３６，在調整補充劑情況后相關(guān)度不明顯ｒ＝０．１５, ｐ＝０．０６２。
　　兒童期全身骨礦物質(zhì)含量與臍靜脈磷、堿性磷酸酶和肌酐濃度無(wú)明顯相關(guān)性。對比未調整的（臍靜脈）鈣濃度ｒ＝０．２２, ｐ＝０．００８４和９歲兒童全身骨礦物質(zhì)含量校正的鈣濃度ｒ＝０．１６, ｐ＝０．０４９（表３）。調整孕齡、年齡先后順序、臍靜脈鈣濃度之后，臍帶鈣濃度仍可較好地預測兒童期全身骨礦物質(zhì)含量（圖３）。妊娠期母親人體測量和生活方式不能預測臍靜脈鈣濃