韓存芝   杜麗莉   劉秀英   趙先文  荊潔線(xiàn)

山西省腫瘤研究所病因室, 太原 030013

 

摘要:  目的：探討OB基因的代謝產(chǎn)物瘦素、血脂含量與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性，為乳腺癌的防治尋找科學(xué)依據。方法：收集2002年1~ 8月山西省腫瘤醫院乳腺癌患者90例，乳腺良性疾病患者32例，健康人103例的血清，采用放射免疫分析法測定血清瘦素水平，全自動(dòng)生化分析儀測定血脂含量。SPSS10.0軟件包進(jìn)行t檢驗、方差、相關(guān)、Logistic回歸分析等統計學(xué)處理。結果： （1）血清瘦素水平，乳腺癌組明顯高于乳腺良性疾病組和健康對照組，差異有顯著(zhù)性,均（P <0.01）；而乳腺良性疾病組和健康對照組比較差異無(wú)顯著(zhù)性（P>0.05）；乳腺癌組和乳腺良性疾病組絕經(jīng)前后及發(fā)生淋巴轉移與未發(fā)生轉移的比較，差異均無(wú)顯著(zhù)性， (P>0.05)。（2）　血脂含量，乳腺癌組與乳腺良性疾病組和健康對照組比較，甘油三酯含量明顯升高，而高密度脂蛋白明顯降低，差異具有顯著(zhù)性，均(P< 0.01)。 (3) 乳腺病組瘦素與TG、HDL水平的分布無(wú)相關(guān)性，（P >0.05）。  (4) 多因素Logistic回歸分析表明，血清瘦素和載脂蛋白水平與乳腺癌發(fā)生呈正相關(guān)，而與高密度脂蛋白呈負相關(guān)，O R值分別為1.14（95%CI：1.076-1.209）， 5.726 (95%CI：1.238-26.480)，0.035 (95%CI：0.007-0.162)。結論：本研究提示血清瘦素和載脂蛋白水平的增高及高密度脂蛋水平降低可能是乳腺癌發(fā)生的危險因素，同時(shí)血清瘦素水平的測定可作為乳腺疾病診斷的一種臨床標記物。

關(guān)鍵詞:  乳腺癌　瘦素  　血脂含量

 

Han Cunzhi,    Du li-li,   Liu Xiu-ying,  Zhao Xian-wen,  Jing Jie-xian

Department of  Etiology ,Shanxi Cancer  Institute, Taiyuan 030013

 

ABSTRACT: Objective  To investigate the association between  serum leptin concentration ,lipid substances  and breast cancer .Method From January  to August 2002, blood  samples were collected from 90 case patients with breast cancer ,30 case patients with breast benign disease selected from Shanxi Tumor Hospital  ,103 case healthy control subjects were from the same areas as the patient’s . Serum leptin were measured by radioimmunoassay (RIA) and serum lipid substances were measured by Biochemistry Auto–machine. Results (1) There was no statistically significant difference between postmenopausal and premenopausal women in patients with breast cancer patients and breast benign disease  patients . (P>0.05) ;(2) The serum leptin and TG concentration in breast cancer group were  significantly higher ,the HDL level was significantly lower than in the groups of breast benign disease and healthy control (P<0.01,respectively).But there was no difference between breast benign disease and healthy control (P>0.05).(3) Multiple logistic regression analyses observed  a statistically significant association between serum leptin、 APOAI  and  HDL-C levels and breast cancer incident.(OR_Leptin=1.14, 95% confidence interval [CI]:1.076 to 1.210 ; OR_APOA1 =5.726, 95% confidence interval [CI]:1.238 to 26.480 and OR_HDL=0.035,95% confidence interval [CI]:0.007 to 0.162,respectively).Conclusion Our results suggest that the increased serum leptin  and  APOA1 levels and  decreased  HDL-C  level may be the risk factors of breast cancer incidence. The serum leptin may become a clinic marker of breast cancer. Our study suggest that it is a effective method to prevent the incidence of the breast cancer by controlling  weight, decreasing the serum leptin and TG level. But further research is needed to confirm these findings and to clarify the underlying mechanisms involved. 

Key words:  Leptin ;  Lipid substances;       Breast cancer 

 

自1994年Zhang等^[1]對肥胖基因（OB基因）進(jìn)行了分子克隆和序列測定以來(lái)，人們做了大量的研究,認為肥胖基因是最早發(fā)現的肥胖相關(guān)基因之一，具有調節體重，維持物質(zhì)代謝和能量平衡的作用^[2~6] 。而近年來(lái)因肥胖引起的各種疾病受到學(xué)者們的關(guān)注^[7~10]。Tessitore和Obrien 等人報道^[11~12], 在美國和西歐一些國家,中老年婦女的體重增加,乳腺癌的發(fā)生上升，降低體重可以減少乳腺癌的發(fā)生。目前國內對OB基因代謝產(chǎn)物及脂代謝紊亂與高血脂癥,脂肪肝,糖尿病,肥胖癥等關(guān)系的研究較多, 但是與乳腺癌的發(fā)病相關(guān)性研究的報道較少見(jiàn)。乳腺癌的發(fā)病近年來(lái)在我國呈上升趨勢,在女性惡性腫瘤中居首位,上海正以每年3%的速度遞增。遞增的原因不能用月經(jīng)、生育以及社會(huì )行為等因素來(lái)解釋?zhuān)虼私陙?lái)學(xué)者們更加重視飲食與乳腺癌的關(guān)系,特別是脂肪與乳腺癌的關(guān)系更為密切。本研究進(jìn)一步探討發(fā)展中國家,特別是經(jīng)濟還不發(fā)達的地區婦女乳腺癌的發(fā)生與OB基因的蛋白產(chǎn)物受素（leptin）,血脂的相關(guān)性,尋找乳腺癌發(fā)生的危險因素,為乳腺癌的預防和治療提供科學(xué)依據.

1.1 研究對象

1.2  病例選擇   收集2002年1~ 8月在山西省腫瘤醫院住院的未經(jīng)任何治療的乳腺病患者122例,并經(jīng)病理檢驗確診為乳腺癌患者90 例，乳腺良性疾病 32  例和健康對照組103  例（主要來(lái)自患者的家屬，同事，或同一地區，對經(jīng)濟狀況，婚姻狀況進(jìn)行成組匹配）。

1.3  研究指標的選擇   

1.3.1血清瘦素水平

1.3.2 血清血脂含量

1.4  實(shí)驗材料與方法

1.4.1血樣的采集   所有研究對象均取空腹靜脈血，分離血清，并于-20℃的冰柜中儲存備用。避免嚴重的溶血，及乳糜血。

1.4.2  儀器   γ計數儀（日本）、高速低溫離心機（德國）、全自動(dòng)系生化分析儀（日本）

1.4.3 血清瘦素測定

采用進(jìn)口RIA  Kit(Linco Research,St.Louis,MO USA)，試驗方法嚴格按照試劑合規定操作步驟進(jìn)行。

1.4.4血脂的測定

采用全自動(dòng)生化分析儀對所有收集的標本，進(jìn)行八項血脂水平測定，所用試劑由上海復星長(cháng)征醫學(xué)科學(xué)有限公司提供，為了避免誤差均采用雙管測定后，取其平均值。

1.5 填寫(xiě)調查表

調查表的內容主要包括年齡、籍貫、職業(yè)、身高、體重、病理診斷結果、淋巴結是否轉移、月經(jīng)來(lái)潮時(shí)間、生育史、腫瘤遺傳史及血壓、血清瘦素濃度,血脂含量。

1.6 統計方法

檢測結果均以Mean±SD表示，顯著(zhù)性水平均建立在P<0.05。資料統計采用SPSS10.0國際通用軟件包，對檢測結果進(jìn)行t檢驗、方差、相關(guān)和多元logistic逐步回歸分析等統計學(xué)處理。

2.1乳腺癌、乳腺良性疾病患者與健康對照組人群的血清瘦素水平之間的比較。乳腺癌組明顯高于乳腺良性疾病組和健康對照組,差異顯著(zhù) ，分別(P＝0.000和P=0.003);而乳腺良性疾病組與健康對照組比較，差異無(wú)顯著(zhù)性(P=0.501)(見(jiàn)表1)。

表1. 乳腺癌、乳腺良性疾病和健康對照組瘦素水平的比較 乳腺癌組與健康組比較 **乳腺癌組與乳*腺良性疾病組比較

#  乳腺良性疾病組與健康組比較

2.2乳腺癌、乳腺良性疾病與健康對照組婦女絕經(jīng)前后血清瘦素水平的比較。結果表明，乳腺癌和乳腺良性疾病患者絕經(jīng)前與絕經(jīng)后血清瘦素水平比較, 差異無(wú)顯著(zhù)性，分別（P=0.879 和P=0.608）;而健康對照組絕經(jīng)前后血清瘦素水平比較,差異有顯著(zhù)性(P=0.024)，(見(jiàn)表2)。

 

表2.三組受檢者絕經(jīng)前后瘦素水平比較（Mean±SD μg/L）

2.3 乳腺癌患者發(fā)生淋巴轉移對血清瘦素水平的影響。乳腺癌組未發(fā)生淋巴轉移患者血清瘦素水平為14.03±8.78μg/L與發(fā)生淋巴轉移患者的14.76±8.28μg/L進(jìn)行方差齊性檢驗比較，差異無(wú)顯著(zhù)性，（t=0.390,P=0.698）。

2.4  乳腺癌，乳腺良性疾病和健康對照組三組人群之間八項血脂含量的比較。乳腺癌組甘油三酯（TG）含量為（1.58±1.16）mmol/L,明顯高于乳腺良性疾病組(1.09±0.68)mmol/L和健康對照組(1.16±0.60)mmol/L,經(jīng)統計學(xué)處理，差異有顯著(zhù)性，分別（P＝0.001和P＝0.008）; 乳腺癌組高密度脂蛋白（HDL）含量為 (1.14±0.29)mmol/L,明顯低于乳腺良性疾病組的(1.31±0.34)mmol/L和健康對照組的(1.37±0.34)mmol/L, 經(jīng)統計學(xué)處理，差異有顯著(zhù)性，分別（P＝0.000和P＝ 0.015）其它幾項血脂在三組之間進(jìn)行比較，均無(wú)統計學(xué)差異（見(jiàn)表3）。

表3.  三組受檢者血脂含量的比較（Mean±SD mmol/L）

注: a:乳腺癌與健康對照組比較P=0.001

   b:乳腺癌與乳腺良性疾病組比較P=0.008

   c:乳腺癌與健康對照組比較P=0.000

   d:乳腺癌與乳腺良性疾病組比較P=0.015

2.5  乳腺癌、乳腺良性疾病與健康對照組血清瘦素水平與TG和HDL的相關(guān)性研究。乳腺癌組，乳腺良性疾病組，血清瘦素水平與TG和HDL的相關(guān)系數分別為0.21和-0.09,調整體重后為0.23和 –0.04，顯著(zhù)性檢驗，均（P>0.05）,無(wú)相關(guān)性；健康對照組，血清瘦素水平與TG和HDL的相關(guān)系數分別為0.37和-0.04,調整體重后為0.32和-0.11,顯著(zhù)性檢驗，分別（P<0.05和 P>0.05）, 僅血清瘦素水平與TG呈正相關(guān)。

2.6  乳腺癌的發(fā)生與多種影響因素logistic 回歸分析。以乳腺癌發(fā)生為因變量，年齡，瘦素水平，八項血脂含量（包括FCH，TG，CHO，HDL，IDL，APOA1，APOB，The ratio）作為自變量，逐步剔除作用不顯著(zhù)的變量，結果顯示，只有三項指標進(jìn)入最后的回歸方程，瘦素、HDL及ApoA1。其中瘦素和APOA1與乳腺癌發(fā)生呈正相關(guān)，而HDL與乳腺癌發(fā)生呈負相關(guān)，OR值分別為1.140（95%CI：1.076-1.209）,5.726 (95%CI：1.238-26.480)和0.035 (95%CI：0.007-0.162)（見(jiàn)表4）。

表4.  乳腺癌發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論   

研究結果表明乳腺癌患者OB基因代謝產(chǎn)物瘦素水平明顯高于乳腺良性疾病和健康對照組，同時(shí)多因素分析結果也證明了瘦素與乳腺癌發(fā)生呈正相關(guān)（OR為1.14）,這與O’brien SN，Hu X Magoffin DA,等學(xué)者研究結果一致。他們在體外實(shí)驗研究中發(fā)現瘦素可通過(guò)激活MAPKinase途徑誘導T-47K乳腺細胞株的增生；還發(fā)現瘦素在乳腺上皮細胞中既可增加正常乳腺細胞增殖，又增加乳腺癌細胞的增殖。但是當瘦素存在時(shí)乳腺癌細胞的數量增長(cháng)了150%，而正常乳腺細胞只增長(cháng)了50%。同時(shí)認為高脂肪飲食，可導致高血清瘦素水平和人體脂肪組織增生，瘦素水平與乳腺癌細胞的增殖存在著(zhù)明顯的相關(guān)性^[13-15]。血清瘦素水平的測定可作為乳腺癌診斷、治療監測、預后評估一種標記物。Liu Z等還報道了瘦素與直腸癌發(fā)生呈正相關(guān)性，在體外細胞實(shí)驗研究中發(fā)現，瘦素可促進(jìn)結腸癌細胞株（HT-29）的生長(cháng)和增殖及c-fos蛋白的表達^[15]。田成功等人報道，瘦素水平的增高程度主要是由性別，肥胖程度（主要是體重指數）決定。我們前面的研究結果也證明，乳腺癌患者血清瘦素水平與BMI值呈正相關(guān)。Eugeria E 等最新報道^[17]，無(wú)論男性和女性超重、肥胖與食管癌，結腸癌，肝癌，膽囊癌等所致死亡率有較高顯著(zhù)性，同時(shí)也觀(guān)察到在女性患乳腺癌，宮頸癌和卵巢癌的患者中ＢＭＩ值升高者與死亡危險呈顯著(zhù)趨勢。國際癌癥研究署（ＩＲＡＣ）已得出結論有足夠證據表明，避免體重增加對乳腺癌，結腸癌，子宮內膜癌，食管癌有預防作用。ＩＲＡＣ在病例對照研究和人群研究都一致觀(guān)察到在絕經(jīng)后女性中，無(wú)論結腸癌，還是乳腺癌都存在一個(gè)與超重和肥胖相關(guān)中度的相對危險（OR值小于2.0）^[18，19]。我們研究結果乳腺癌組瘦素水平明顯升高，足已支持他們的結論。因此提倡體育活動(dòng)和健康的飲食習慣，減輕肥胖，降低瘦素水平，是預防腫瘤發(fā)生的有效途徑。

本研究結果還表明絕經(jīng)前后乳腺癌患者血清瘦素水平無(wú)統計學(xué)差異，與Ozet A的研究結果一致^[20]。但Mantzoros CS  和 Petridou E 等報道瘦素并沒(méi)有提高絕經(jīng)前婦女乳腺癌發(fā)病率，而只是與絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生呈正相關(guān)^[21，22]，與我們的觀(guān)點(diǎn)不同，有待進(jìn)一步探討。我們研究結果還發(fā)現，發(fā)生淋巴結轉移和未發(fā)生轉移的乳腺癌患者血清瘦素水平無(wú)統計學(xué)差異，這與Ozet A學(xué)者的研究結果一致，認為高血清瘦素水平在乳腺癌患者中與疾病的分期無(wú)相關(guān)性。

本研究對八項血脂指標與乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行統計分析，結果顯示乳腺癌患者血中TG含量明顯高于乳腺良性疾病組和健康對照組，HDL含量明顯低于乳腺良性疾病組和健康對照組。其它五項血脂指標三組之間比較 ， 均無(wú)顯著(zhù)性差異。但經(jīng)多因素Logistic逐步回歸分析，逐步剔除作用不顯著(zhù)的變量之后，而APOA1與乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)（OR值為5.726） ;HDL與乳腺癌的發(fā)生呈負相關(guān)（OR值為0.035）。對于血脂與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)性研究，目前報道不多。大量研究結果認為T(mén)G、APOA1升高和HDL降低與心腦血管疾病有關(guān)。本研究結果乳腺癌組血清TG升高和HDL降低與Baner MA和Chu NF的研究結果一致，認為高瘦素濃度可引起TG和APOA1水平升高 ^[23，24]。因此降低血清瘦素水平可預防TG和APOA1水平升高，同時(shí)也可預防乳腺癌、結腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生。 

       

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