學(xué)術(shù)報告廳
| The effect of long polyunsaturated fatty acids on malignant tumor |
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陸瑞芳，吳岷（復旦大學(xué)公共衛生學(xué)院，上海 ２０００３２） ［摘要］ 長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸中的ｎ－３脂肪酸ＥＰＡ和ＤＨＡ對腫瘤細胞的生長(cháng)、分化、增殖具有抑制作用，其他脂肪酸或有促進(jìn)作用或無(wú)作用。目前研究從４個(gè)方面進(jìn)行： １．人群流行病學(xué)調查 以回顧性和干預試驗等方法發(fā)現ｎ－３脂肪酸攝入量高者，可抑制多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。如結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和腦瘤等。若連續給予ＥＰＡ和ＤＨＡ還可以緩解病情和改善惡病質(zhì)。 ２．動(dòng)物試驗 以誘癌劑和／或腫瘤細胞株接種于小鼠、大鼠和裸鼠誘發(fā)腫瘤。結腸癌、乳腺癌、纖維肉瘤等腫瘤經(jīng)ＥＰＡ和ＤＨＡ處理后，發(fā)現處理劑量需＞２％的ＥＰＡ和ＤＨＡ才能顯著(zhù)抑制腫瘤細胞的生長(cháng)，若＜２％的劑量則無(wú)作用。在誘發(fā)肉瘤試驗中油酸、亞油酸、γ－亞麻酸、花生四烯酸、α－亞麻酸、ＥＰＡ和ＤＨＡ均能使瘤縮小，荷瘤小鼠的存活期延長(cháng)。 ３．體外試驗 細胞培養和分子水平研究發(fā)現，ＥＰＡ和ＤＨＡ對腫瘤細胞的生長(cháng)、分化和增殖均有抑制作用，而且有時(shí)間－效應關(guān)系和劑量－效應關(guān)系，有效劑量需較高濃度。如人乳腺癌細胞株的抑制水平需在５０ｍｇ／Ｌ或６４μｍｏｌ／Ｌ。抑制白血病細胞的水平為６０μｍｏｌ／Ｌ和９０μｍｏｌ／Ｌ，ＤＨＡ的抑制作用強于ＥＰＡ。魚(yú)油對不同腫瘤細胞的抑制作用可能有不同的作用機制。 ４．臨床觀(guān)察 通過(guò)服用含ＥＰＡ和ＤＨＡ魚(yú)油后，能改善腫瘤患者的惡病質(zhì)、有利于控制腫瘤細胞的轉移，并能增強抗癌藥物的藥效。 所以，認為魚(yú)油可以作為結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種腫瘤患者的輔助營(yíng)養治療劑，劑量每日最大允許攝入量為０．３ｇ／（ｋｇ·ｄ），其中ＥＰＡ占６２％，ＤＨＡ占３８％。 長(cháng)鏈脂肪酸對惡性腫瘤的生長(cháng)是促進(jìn)還是抑制的研究報道甚多，包括ω－３系列的α－亞麻酸（ＡＬＡ Ｃ１８∶３）ＥＰＡＣ２０∶５ＤＨＡＣ２２∶６ ω－６系列的亞油酸（ＬＡ Ｃ１８∶２）花生四烯酸ＡＡ Ｃ２０∶４還有ｎ－９的油酸（ＡＯ Ｃ１８∶１）。上述脂肪酸對腫瘤細胞的生長(cháng)、分化、增殖及轉移等方面的研究，多數學(xué)者認為ω－３系列脂肪酸對腫瘤細胞具有抑制作用，而其他脂肪酸具有促進(jìn)作用或無(wú)作用。因此，關(guān)于脂肪酸在控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等方面的研究仍方興未艾，尤對其機制方面的研究正在深入中。下面分４個(gè)方面的問(wèn)題進(jìn)行探討。 １ 人群流行病學(xué)研究 結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、皮膚癌和腦瘤等惡性腫瘤的人群流行病學(xué)的研究——回顧性、干預試驗等發(fā)現，攝入ω－３系列脂肪酸高者可抑制腫瘤的生長(cháng)，如Ｓｃｈｌｏｓｓ等對漁民與非漁民的膳食各營(yíng)養素攝入量和結直腸癌及其他疾病的發(fā)生情況的調查，分析認為漁民每天攝入ＥＰＡ和ＤＨＡ量顯著(zhù)高于非漁民（Ｐ＜０．０００１），血漿脂肪酸圖譜與膳食攝入一致，結直腸癌的發(fā)生率低于非漁民［１］。在乳腺癌的人群調查中發(fā)現ＤＨＡ可增加對乳腺癌細胞的毒性作用［２］。新西蘭于１９９６～１９９７年對３１７名前列腺癌患者和４８０名健康進(jìn)行對照研究，經(jīng)多因素分析其相對危險度，ＥＰＡ和ＤＨＡ攝入高者與低攝入者比較分別為ＲＲ＝０．５９（９５％ＣＩ為０．３７～０．９５）和ＲＲ＝０．６２（９５％ＣＩ為０．３９～０．９８），說(shuō)明ＥＰＡ和ＤＨＡ均可降低前列腺癌發(fā)生的危險性，而且發(fā)現紅細胞中的卵磷脂ＥＰＡ和ＤＨＡ水平較高［３］。Ｋｏｋｈｏｇｌｕ等對１９名各類(lèi)腦瘤患者和１２名對照的調查發(fā)現，服用ＤＨＡ能使神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤生長(cháng)顯著(zhù)降低（Ｐ＝０．０００），而亞油酸、花生四烯酸和高濃度的γ－亞麻酸對上述兩腫瘤均有顯著(zhù)促進(jìn)作用（Ｐ＝０．０００），油酸和飽和脂肪酸對上述兩腫瘤無(wú)影響［４］。在慢性淋巴細胞性白血病患者中連續給予含ＥＰＡ和ＤＨＡ的魚(yú)油，可以緩解病情，甚至還可改善腫瘤患者的惡病質(zhì)［５］。 ２ 動(dòng)物試驗（對大鼠和小鼠的誘癌試驗） Ｔａｋａｈａｓｈｉ和Ｃｏｌｌｅｔｔ 等報道以１，２－二甲基肼、氧化偶氮甲烷等誘發(fā)結腸癌，同時(shí)飼以魚(yú)油（以含ＤＨＡ為主）觀(guān)察結腸癌的發(fā)生比例及對粘膜的變化和Ｒａｓ蛋白的生物學(xué)效應等，發(fā)現隨著(zhù)ＤＨＡ使用時(shí)間的延長(cháng)結腸粘膜的隱窩病變越少，如使用ＤＨＡ ４周者，其隱窩畸變數僅為對照組的７６％，到第１２周時(shí)，僅為對照組的６２％，當使用３６周后結腸癌雖有發(fā)生，但結腸腫瘤的多發(fā)性大為降低［６］。因此，ＤＨＡ可以抑制誘癌劑誘發(fā)結腸粘膜隱窩畸變的形成和發(fā)展，ＤＨＡ可使ｒａｓ致癌基因過(guò)度表達。 用低劑量ＥＰＡ和ＤＨＡ可使７，１２－二甲基苯并蒽（ＤＭＢＡ）誘導的大鼠乳腺癌發(fā)生率下降，但未達顯著(zhù)水平，血中花生四烯酸（ＡＡ）水平及腫瘤組織中的ＡＡ水平均有下降［７］。以乳腺癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株接種裸鼠，又以脂肪酸給以干預，發(fā)現＜２％的ＤＨＡ對乳癌細胞生長(cháng)無(wú)抑制作用，當給予２％和４％ＤＨＡ時(shí)均能顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)（Ｐ＜０．０２，Ｐ＝０．０１），同時(shí)也抑制了１２－羥基二十碳四烯酸（１２－ＨＥＴＥ）和１５－羥基二十碳四烯酸（１５－ＨＥＴＥ）的合成，因而降低腫瘤細胞的增殖，且使細胞核明顯縮小，同時(shí)還發(fā)現腫瘤組織中的微血管數也明顯減少（Ｐ＜０．００１）［８，９］。以甲基膽蒽誘導的肉瘤細胞（Ｍｅｔｈ－Ａ）的動(dòng)物試驗中，發(fā)現用油酸（ＯＡ）、亞油酸（ＬＡ）、α－亞麻酸（ＡＬＡ ）、ＥＰＡ和γ－亞麻酸（ＧＬＡ）均能使荷瘤鼠的存活期延長(cháng)，而且各種水平的亞油酸均能促進(jìn)荷瘤鼠存活［１０］。對于纖維肉瘤也有類(lèi)似結果，當使用５％和１０％向日葵子油和１０％魚(yú)油時(shí)若同時(shí)使用抗癌藥胞嘧啶阿拉伯糖苷（ａｒａＣ）者瘤重為最輕的，若不用抗癌藥則含５％向日葵子油和含１０％ＤＨＡ魚(yú)油組瘤重也輕于１０％向日葵子油，但重于用抗癌藥組［１１］。所以說(shuō)明ＤＨＡ能使腫瘤生長(cháng)緩慢，還能促進(jìn)骨髓功能。 ３ 體外試驗——細胞水平和分子水平的研究 ＥＰＡ、ＤＨＡ對腫瘤細胞的生長(cháng)、增殖、分化均有抑制作用，如ＥＰＡ、ＤＨＡ能抑制ＨＴ－２９、ＮＩＨ３Ｔ３和ＳＩＣ結腸癌細胞株的生長(cháng)，而且具有時(shí)間－效應和劑量－效應關(guān)系，對ＳＩＣ的抑制效果強（Ｐ＜０．０５）。ＤＨＡ能潛在的誘導ａｐｏｐｔｏｓｉｓ細胞凋亡，并有時(shí)間－劑量的依賴(lài)關(guān)系。通過(guò)合成抗氧化作用增加了對脂類(lèi)過(guò)氧化作用的敏感性［１２，１３］。 我們的實(shí)驗（１９９６年）發(fā)現５０ｍｇ／Ｌ以上濃度的亞油酸和ＤＨＡ能顯著(zhù)抑制人乳腺髓樣癌Ｂｃａｐ－３７細胞株的生長(cháng)，并有細胞形態(tài)的改變。ＤＨＡ 的抑制率高于亞油酸，并有劑量－時(shí)間效應的依賴(lài)性和可逆性。對ＣｅｒｂＢ－２原癌基因ｍＲＮＡ有一定程度的表達［１４］。對ＭＣＦ－７乳癌細胞株在６４μｍｏｌ／Ｌ高濃度時(shí)能抑制細胞的生長(cháng)并有可逆性，濃度稍低就無(wú)作用，且ＤＨＡ的抑制作用強于ＥＰＡ［１５］。ＭＲＧ蛋白表達與人乳腺癌分化有聯(lián)系，ＭＲＧ蛋白的過(guò)度表達可使乳腺癌細胞分化并伴細胞形態(tài)改變。ＭＲＧ 為一種調節劑，在經(jīng)ＤＨＡ處理的動(dòng)物試驗中使細胞的分化受抑制，其中ＭＲＧ蛋白起到關(guān)鍵作用。經(jīng)ＭＲＧ蛋白處理的細胞，對ＤＨＡ誘導細胞生長(cháng)的抑制作用更為敏感。 實(shí)驗表明，６０μｍｏｌ／Ｌ和９０μｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ能抑制白血病細胞存活，而油酸和花生四烯酸在同樣濃度下其抑制效果甚微。抑制作用可能與蛋白磷脂酶的活性作用有關(guān)［１７］。ＤＨＡ能抑制黑色素瘤細胞的生長(cháng)，并且對ＳＫ－Ｍｅｌｌ－１１Ｏ細胞株最為敏感，其原因可能與降低了ＰＲｂ磷酸化有關(guān)［１８］。Ｃｈｕｎｇ 等研究發(fā)現ＥＰＡ、ＤＨＡ對雄激素受體有調節作用，能抑制雄激素誘導的前列腺特殊抗原（ＰＳＡ）蛋白，并有劑量依賴(lài)關(guān)系，所以能抑制前列腺癌細胞的生長(cháng)［１９］。從皮膚癌和肝癌的研究中均發(fā)現ＤＨＡ和ＥＰＡ能抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖，而且ＤＨＡ強于ＥＰＡ。Ｍｏｒｒｉｓ 在肝癌３９２４Ａ細胞株ＡＣＴ／７大鼠移植試驗還發(fā)現ＥＰＡ的抗癌作用在于細胞增殖受抑制，而ＤＨＡ則主要表現在細胞凋亡方面的作用［２０，２１］。 ４ 改善惡病質(zhì)、控制轉移和增強抗癌藥的藥效 ４．１ 改善惡病質(zhì) ＥＰＡ、ＤＨＡ還能改善腫瘤患者的惡病質(zhì)。腫瘤患者的代謝多為分解代謝超過(guò)合成代謝，如蛋白質(zhì)降解、脂類(lèi)分解等。Ｂａｒｂｅｒ 等進(jìn)行人群服用試驗發(fā)現，給予富含魚(yú)油的膳食可減輕胰腺癌患者的體重下降。如對無(wú)法手術(shù)的胰腺癌患者經(jīng)口給予魚(yú)油（含ＥＰＡ１８％，ＤＨＡ１２％），發(fā)現給魚(yú)油后體重的下降顯著(zhù)減少（未給魚(yú)油時(shí)體重下降２．９千克／月（中位數），給魚(yú)油３個(gè)月后增重０．３ｋｇ／月Ｐ＜０．００２）。主要提高了蛋白質(zhì)的合成，如白蛋白、前白蛋白和運鐵白蛋白的水平顯著(zhù)升高。又能增加纖維蛋白原、結合珠蛋白、血漿銅藍蛋白、糖蛋白、Ｃ－反應蛋白（ＣＲＰ）、α－１抗胰蛋白酶和α－１－酸糖蛋白等［２２］。在動(dòng)物試驗中也有類(lèi)似結果，ＥＰＡ抑制肌肉中前列腺素Ｅ２的作用，從而干擾腫瘤細胞產(chǎn)生分解因子，使脂肪和蛋白質(zhì)的分解受抑制，從而改善腫瘤病人的惡病質(zhì)狀況，并使存活期延長(cháng)。在狗的實(shí)驗中明顯地發(fā)現３期淋巴癌，應用ｎ－３脂肪酸后，如使血漿中ＤＨＡ含量升高者，則累積生存率顯著(zhù)延長(cháng)。 Ｏｍｅｇａ－３ ｌｏｎｇ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ＥＰＡ ａｎｄ ｄｏｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ＤＨＡ ｈａｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｓ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｏｔｈｅｒ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｇｒｏｗｔｈ ｒａｔｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｓｔ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｒｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｆｏｕｒ ａｓｐｅｃｔｓ |