陳偉綜述 向紅丁審校 中國醫學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫科大學(xué) 北京協(xié)和醫院（北京 ，100730）
摘要：糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，正隨著(zhù)糖尿病患病率的不斷上升而成為終末期腎功能衰竭的最常見(jiàn)原因。近年來(lái)關(guān)于攝入蛋白質(zhì)對糖尿病腎病病理生理的影響日益受到重視，多項研究表明限蛋白攝入可以有效延緩腎功能衰竭的進(jìn)展，減輕尿毒癥的癥狀，對DN產(chǎn)生良好的預后。本文就限制蛋白質(zhì)攝入與腎血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系;與DN進(jìn)展的關(guān)系以及對營(yíng)養狀態(tài)的影響進(jìn)行討論。我們提倡在DN早期，腎臟病變尚處于可逆階段給予限蛋白飲食，攝入0.6～0.8g/Kg/d或占熱能10％的蛋白質(zhì)是安全的，蛋白的主要來(lái)源是動(dòng)物性和植物性食品,優(yōu)質(zhì)蛋白應占50% 以上，同時(shí)補充適量必需氨基酸或?-酮酸制劑。由于低蛋白飲食的長(cháng)期安全性還未完全證實(shí)，因此在實(shí)施過(guò)程中需密切監視病人的營(yíng)養狀態(tài)和氮平衡。
糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy, DN)是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，正隨著(zhù)糖尿病患病率的不斷上升而成為終末期腎功能衰竭的最常見(jiàn)原因，越來(lái)越多的病人接受透析或腎移植治療。臨床上約有40～50％的胰島素依賴(lài)型糖尿病(IDDM)和5～10％的非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)在發(fā)病后10年出現糖尿病腎病。為此,有效防治DN的發(fā)生發(fā)展也成為臨床醫生關(guān)注的焦點(diǎn)。其中早期診斷、良好的代謝及血壓控制等臨床干預均可取得肯定效果【1】。近年來(lái)關(guān)于攝入蛋白質(zhì)對糖尿病腎病病理生理的影響日益受到重視，多項研究表明限蛋白攝入可以有效延緩腎功能衰竭的進(jìn)展，減輕尿毒癥的癥狀，對DN產(chǎn)生良好的預后。本文就限制蛋白質(zhì)攝入與腎血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系;與DN進(jìn)展的關(guān)系以及對營(yíng)養狀態(tài)的影響進(jìn)行討論。
1 分期:
Mogensen于1983年提出IDDM腎病的五期分期法【2】，已得到普遍認可:
I期即腎小球超濾過(guò)期 表現為腎臟體積增大和腎小球高濾過(guò)(腎小球濾過(guò)率 (GFR)>120ml/min)
II 期即靜息期 已有電鏡下腎小球結構的損害，正常蛋白尿和GFR恢復到正常
III期即早期DN期 以微量白蛋白尿(20～200?g/min)為主要臨床特點(diǎn)，GFR相對正常,血壓呈上升趨勢，如不及時(shí)治療90%病人會(huì )發(fā)展為臨床DN
IV期即臨床DN期 持續白蛋白尿(>500mg/d或>200?g/min),
GFR常下降并伴高血壓
V 期即終末腎病期 GFR<10ml/分,常需進(jìn)行透析或腎移植治療
NIDDM腎病的分期與IDDM腎病大致相同，但由于NIDDM常與其它疾病合并發(fā)生，故在診斷和分期時(shí)應綜合分析【3、4】。
2 蛋白質(zhì)攝入與腎血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系
早在40年代Addis等就提出限制慢性腎功能不全病人的蛋白攝入可以預防殘存腎單位的過(guò)度負荷，延緩腎功能的惡化。近50年來(lái),許多學(xué)者對于蛋白攝入與腎小球疾病發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行了深入的研究。Hostetter等提出腎小球疾病與腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，持續的腎小球毛細血管高濾過(guò)和高灌注狀態(tài)，特別是毛細血管靜水壓升高，可損害毛細血管內皮細胞，導致腎小球濾過(guò)膜通透性增加，大分子物質(zhì)在系膜區沉積，最終導致系膜區阻塞，腎小球功能喪失，直至腎功能衰竭【5】。很多研究表明，DN患者在早期就存在著(zhù)腎小球的高濾過(guò)。Ditzell曾對18例IDDM患者和正常人測定GFR，結果前者GFR顯著(zhù)高于后者【6】。而高蛋白攝入使腎血流量增加而導致腎小球灌注及濾過(guò)均增加的機理也逐漸被認識。Meyer等采用微穿刺技術(shù)給正常小鼠輸注氨基酸，發(fā)現腎小球入球及出球小動(dòng)脈阻力降低，腎小球毛細血管血漿容量增加，灌注壓增加，因而腎小球濾過(guò)增加。臨床研究也發(fā)現給健康人蛋白質(zhì)或輸注氨基酸后，GFR上升30～40％，而DN早期患者腎臟對高蛋白飲食的反應性比正常人更高，GFR上升更明顯【5、6】。有人認為改變可能與腎小球內激素含量改變有關(guān)，高蛋白攝入后使腎小球內有血管擴張作用的前列腺素E2、前列腺素F1?合成增加；也有人認為高蛋白攝入會(huì )導致胰高血糖素分泌增加，或是精氨酸在代謝過(guò)程中增加了內源性舒張因子(一氧化氮)的形成有關(guān)。而低蛋白攝入可以緩解上述改變。此外，低蛋白攝入常伴隨著(zhù)磷攝入減少,可以改善高磷血癥,減少腎小管和間質(zhì)的鈣磷沉積,腎臟損害減輕【7】。因此限制蛋白攝入對減輕腎小球的高濾過(guò)和高灌注，腎小管及間質(zhì)的損害均有益處。
3 限蛋白攝入與糖尿病腎病
目前還不能確定應從DN的哪一期開(kāi)始限制蛋白攝入，也不能確定限制到什么程度最合理，但是關(guān)于LPD能延緩DN發(fā)展的作用，多數研究的結果是肯定的。也有報告認為L(cháng)PD與保護腎功能無(wú)相關(guān)性，這可能與飲食治療開(kāi)始時(shí)腎臟損害程度有關(guān)。一般認為營(yíng)養治療出現陰性結果可能與病例較少，隨訪(fǎng)時(shí)間不足夠長(cháng)，臨床觀(guān)察不嚴格，腎功能測定方法欠規范有關(guān)。Michael T研究1413名非糖尿病的腎功能衰竭和108名1型糖尿病DN患者進(jìn)行9～36周的隨訪(fǎng)觀(guān)察表明：限蛋白飲食能夠延緩各種原因所導致腎病的發(fā)展，結果具有顯著(zhù)性差異【18】。多項研究結果均表明：DN發(fā)展的任何時(shí)期,限蛋白攝入都能不同程度地延緩腎衰。
3.1 DN的腎小球高濾過(guò)期: 即可觀(guān)察到腎血流動(dòng)力學(xué)改變導致的GFR的升高，這被認為是發(fā)展為微量白蛋白尿（Microalbuminuria ,MA)和持續白蛋白尿的危險因素之一。Miriam等【8】對15例正常蛋白尿的IDDM，其中9例正常濾過(guò)，6例高濾過(guò)病人進(jìn)行觀(guān)察，給予3周的低蛋白飲食(low-protein diet,LPD),0.5g/Kg/d,結果在高濾過(guò)病人GFR明顯降低，而正常濾過(guò)病人無(wú)明顯改變。Wiseman等【9】也觀(guān)察了12例GFR在102～200ml/min之間的IDDM病人，發(fā)現經(jīng)低蛋白飲食(45g/d)3周后,GFR、尿白蛋白排泄率都有類(lèi)似的改變。結果表明短期LPD可降低腎小球的高濾過(guò)，在DN早期保護腎功能。在DN靜息期，由于僅限于電鏡下改變，GFR大多由升高又降至正常從而限制了LPD的臨床觀(guān)察。
3.2 早期DN期 (微量白蛋白尿期): 是DN的關(guān)鍵時(shí)期，若不采取干預措施,90% 以上病人會(huì )發(fā)展為臨床腎病。此期腎臟病變尚處于可逆階段，因此除了積極控制血糖和有效控制血壓以外及早進(jìn)行飲食治療是至關(guān)重要的。近來(lái)許多報道認為在早期DN就實(shí)行LPD對防治DN發(fā)展更有利，可明顯降低尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER),這在實(shí)驗性糖尿病小鼠和正常腎功能病人中都得到了肯定的結果【10】。Robin等選擇30例無(wú)腎衰和高血壓表現，UAER在10～200?g/min的IDDM病人，其中14例給予0.6g/Kg/d蛋白質(zhì)，必要時(shí)補充蛋氨酸片劑，碳水化合物的供熱比提高，鉀、鈉攝入不予限制，另外16例普通蛋白飲食，總熱量攝入相同。追蹤2年，發(fā)現前者的UAER下降比率為26％，明顯高于后者5％的變化。同時(shí)發(fā)現GFR和腎有效血流量(effective renal plasma flow, ERPF)明顯下降，而后者無(wú)改變。試驗中病人的?2微球蛋白、鈉、磷排泄均無(wú)變化，表明LPD對腎小管重吸收沒(méi)有影響。同時(shí)血糖和血壓也無(wú)明顯變化，表明飲食對腎功能的影響并不依賴(lài)于血糖和血壓的控制【11】。Viberti等也報告早期DN患者攝食等熱卡LPD(蛋白質(zhì)40g/d)3周，UAER和GFR明顯降低。因此限蛋白飲食在早期DN應用已被證實(shí)可有效降低MA。
3.3 臨床腎病期(大量蛋白尿期):早期DN控制不佳，微量白蛋白尿發(fā)展為大量蛋白尿，表現為持續白蛋白尿>500mg/24h,GFR通常下降,并伴高血壓,若不很好控 制,GFR會(huì )以1～1.2ml/min/M的速度下降,在5～8年內發(fā)展為終末期腎衰。臨床上對于大量蛋白尿病人是否應行LPD曾有爭議，有的學(xué)者認為高蛋白飲食對有大量蛋白尿丟失的病人可維持必要的正氮平衡，并促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。但是經(jīng)過(guò)長(cháng)期研究表明高蛋白飲食會(huì )導致UAER的顯著(zhù)升高并降低自身蛋白質(zhì)的合成，不利于恢復或維持總氮平衡和血漿白蛋白濃度。而LPD可明顯降低UAER，使尿中蛋白丟失減少，有利于正氮平衡【12】。Kathleen等選擇了35例臨床腎病期的IDDM病人,試驗組給予低蛋白低磷飲食，蛋白質(zhì)0.6g/Kg/d其中70％～80％是優(yōu)質(zhì)蛋白，而對照組給予至少1.0g/Kg/d的蛋白，觀(guān)察1年，發(fā)現三個(gè)月后試驗組病人UAER明顯下降（P<0.001)，而對照組則繼續上升。另外從GFR、肌酐清除率等反映腎功能的指標來(lái)看，試驗組腎功能惡化速度僅為對照組的1/4。研究過(guò)程中患者營(yíng)養狀態(tài)良好，感染機會(huì )沒(méi)有增加，對代謝，血壓及視網(wǎng)膜病變也無(wú)惡化性影響。試驗還發(fā)現24小時(shí)UAER和血肌酐水平均與24小時(shí)尿素氮排出呈線(xiàn)性關(guān)系,說(shuō)明每日蛋白攝入量也同尿蛋白及血、尿肌酐呈顯著(zhù)正相關(guān)。這些結果都表明在臨床DN期限制飲食中蛋白攝入量對延緩DN的進(jìn)展是有益的【13】。Waker等對19例臨床DN患者做自身交叉試驗，發(fā)現應用LPD后GFR下降速度明顯減慢，統計學(xué)上有顯著(zhù)意義。 Bending等報告也提示LPD對延緩臨床DN進(jìn)展的有益作用【5】。
3.4 終末腎病期:常常以透析或腎移植作為治療的主要措施，但臨床觀(guān)察表明LPD在非透析治療的病人應用同樣可使臨床癥狀部分緩解,氮質(zhì)血癥減輕。Masayoshi【11】等對13例有大量蛋白尿的NIDDM病人進(jìn)行了18個(gè)月的低蛋白低磷飲食，(每日30g蛋白，350mg磷)結果血尿素氮，血尿酸，血肌酐在5周后明顯下降，血磷也降低至正常水平。血中白蛋白、血紅蛋白無(wú)顯著(zhù)變化，也未出現體重的下降。表明盡管蛋白攝入減少，但腎臟功能相對加強了。許多研究表明在終末腎病期病人營(yíng)養不良的發(fā)生率很高，其中由于尿毒癥引起的食欲不振導致的攝入不足和代謝激素紊亂可能是主要原因，而營(yíng)養不良會(huì )進(jìn)一步加重腎功能的惡化，因此營(yíng)養狀態(tài)的好壞與預后密切相關(guān)。所以對于透析前期的病人任何飲食干預都必須謹慎實(shí)施，嚴密觀(guān)察是否存在營(yíng)養不良的臨床表現，特別是LPD的病人必須保證有充足的熱量(35kal/kg/d),適當增加動(dòng)物蛋白的比例(>60%),補充適量的必需氨基酸或?-酮酸。
通過(guò)近幾十年的研究可以證明短期(12個(gè)月以?xún)?的低蛋白飲食可以延緩各期DN的進(jìn)展【8、9】。 Zeller等通過(guò)對35例臨床DN患者進(jìn)行了長(cháng)達37.1月的前瞻性對照研究，也得出肯定結論，LPD組GFR下降速度明顯低于對照組。但有個(gè)別學(xué)者提出不同意見(jiàn)，George等對11例IDDM早期DN病人進(jìn)行2年多的LPD(0.6g/kg/d)觀(guān)察，發(fā)現UAER在第一年明顯下降，而第二年有所回升，同時(shí)血肌酐水平、肌酐清除率的下降速度在第二年變化對比第一年也不顯著(zhù)，而血漿總蛋白濃度也只在第一年呈顯著(zhù)上升趨勢。【12】雖然LPD的長(cháng)期可行性還需進(jìn)一步研究，但如果能維持這種飲食方式，其對DN進(jìn)展的有益影響還是可以肯定的。
雖然大量的研究已支持限制蛋白飲食可預防或延緩DN的進(jìn)展，但是確定一個(gè)適宜的蛋白攝入量仍是當前研究方向之一。美國醫學(xué)界認為RDA推薦的成人每日0.8g/kg蛋白質(zhì)攝入量同樣也適用于DN患者，也有研究表明每日0.5-0.6g/kg蛋白質(zhì)攝入量對于延緩腎病的發(fā)生發(fā)展有更加肯定的效果。但還有部分報道低于0.6g/kg/d的攝入量會(huì )引起營(yíng)養不良【15】。因此，一般認為蛋白攝入量應該控制在0.6～0.8g/Kg/d,既有利于DN的防治，也不會(huì )引起蛋白質(zhì)過(guò)度缺乏。
4 蛋白質(zhì)來(lái)源對DN的影響
除了對蛋白質(zhì)總量控制之外，蛋白質(zhì)來(lái)源及種類(lèi)不同也可能對腎血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生不同的影響。GFR對蛋白負荷的反應因蛋白種類(lèi)而異，一般認為優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白質(zhì)攝入可以獲得較多的必需氨基酸,有利于糾正DN患者體內必需氨基酸不足的狀況,而且動(dòng)物蛋白不易誘發(fā)腎小球高濾過(guò),所以可適當增加動(dòng)物蛋白的比例【6】。也有研究表明純素食的植物蛋白攝入同樣可以降低尿蛋白，但其長(cháng)期效果不能肯定。Miriam等對15例早期正常蛋白尿的IDDM進(jìn)行為期6周的雙交叉試驗,發(fā)現一種以雞、魚(yú)肉（稱(chēng)白肉）為唯一動(dòng)物蛋白來(lái)源而蛋白總量不予限制的膳食和LPD一樣可以降低UAER，而且GFR下降呈顯著(zhù)性（P<0.05），營(yíng)養指標、代謝控制和血壓均無(wú)明顯改變，這可能與白肉中Gly,Ala,Arg等與腎血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)的氨基酸含量較少有關(guān)或與含亞麻酸較多有關(guān)。【8】因此在確定攝入蛋白質(zhì)的種類(lèi)時(shí),應綜合考慮,權衡動(dòng)物蛋白和植物蛋白的利弊,以選擇最佳蛋白質(zhì)攝入方案。
5 必需氨基酸與DN
補充必需氨基酸（EAA）或?-酮酸對LPD的DN病人有其獨特的重要性。由于蛋白質(zhì)的攝入受到限制,加上某些酶和激素的異常、尿毒癥毒性物質(zhì)的作用以及感染、出血等因素的存在,使體內蛋白合成相對減少,分解加強,導致蛋白質(zhì)缺乏。試驗表明腎衰病人體內氨基酸譜紊亂主要表現為總氨基酸下降，EAA明顯降低,而非必需氨基酸（NEAA）則相對升高。因此補充外源性EAA可使體內EAA/NEAA比例失調得以改善,體內自身蛋白合成增加,氮代謝產(chǎn)物生成減少,同時(shí)EAA能與內源性的尿素結合，進(jìn)而轉變?yōu)镹EAA,而使血尿素氮濃度降低,有利于改善氮質(zhì)血癥和維持氮平衡。應用EAA療法時(shí),不影響低蛋白飲食治療,有利于減輕腎小球高濾過(guò),同時(shí)糾正高磷血癥，使腎單位破壞速度減慢。由于?-酮酸氨基化后可轉變?yōu)镋AA,故?-酮酸療法也可起到類(lèi)似的效果,而且節氮作用更顯著(zhù),病人更易耐受【7，15】。在飲食中即使是優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白，其必需氨基酸含量也低于50%，因此低蛋白低磷飲食加必需氨基酸或?－酮酸的現代營(yíng)養療法已普遍應用,特別是用于GFR<25ml/min/1.73m2的病人。關(guān)于EAA的使用量，有人提出在LPD基礎上加用EAA最小需要量(0.1g/kg/d)的2～3倍，美國學(xué)者推薦每天補充必需氨基酸或?－酮酸制劑，總量至少相當于16－20g的蛋白質(zhì)【16】。我國目前臨床上多用腎靈片劑(主要成分為?-酮酸，含氮36mg/片，相當于蛋白質(zhì)225mg)、腎安干糖漿等口服藥物。
6 嚴密監測營(yíng)養狀態(tài)
LPD在降低蛋白來(lái)源的廢物產(chǎn)生的同時(shí)會(huì )導致內生蛋白分解代謝的加強，容易引起營(yíng)養不良，從而導致死亡率增高。因此對LPD治療的病人的營(yíng)養狀況需給予嚴密的檢查和評估,并及時(shí)調整熱能與蛋白質(zhì)的攝入以提高長(cháng)期存活率。
Blackburn等根據身體組成來(lái)評價(jià)營(yíng)養狀況的方法(body composition assessment ,BCA)是目前臨床營(yíng)養學(xué)上最常用的評價(jià)方法【7】。一般通過(guò)人體測量、臨床和生化檢查、膳食與代謝情況初步評定人體組成成份的變化，并結合病史及臨床表現作出綜合評價(jià)。氮平衡通過(guò)測定攝入氮與排出氮來(lái)間接反映體內蛋白質(zhì)的合成與分解代謝情況可以作為評價(jià)蛋白質(zhì)營(yíng)養狀況的較好指標。如果能維持正氮平衡,則表示攝入蛋白質(zhì)可滿(mǎn)足需要。雖然膳食回顧法是評定每天飲食中蛋白攝入量(dietary protein intake, DPI)的主要方法，但許多研究表明這種方法缺乏精確性，因此其它測定DPI的方法如24小時(shí)尿素氮生成和蛋白分解率(protein catabolic rate, PCR)被作為計算氮平衡的有效方法。其經(jīng)驗公式為:(1)DPI=24小時(shí)尿尿素氮×6.25/0.8(統計學(xué)上已用t檢驗) 【12】(2)PCR=9.35×(24小時(shí)尿尿素氮＋1.2) 【17】,若DPI>PCR則說(shuō)明正氮平衡，若DPI<0.75g/kg/d或PCR<0.63g/kg/d提示早期營(yíng)養不良的存在。，但是這些方法僅適用于病情穩定的病人，因為內生蛋白分解增加可導致尿素氮水平升高，因此在分解代謝亢進(jìn)的病人可能會(huì )過(guò)高估計實(shí)際蛋白的攝入。當然，利用單一指標來(lái)衡量人體營(yíng)養狀況都是有局限性的,因此應強調從整體進(jìn)行動(dòng)態(tài)、綜合和客觀(guān)的營(yíng)養評價(jià)。
綜上所述，限制蛋白攝入對延緩糖尿病腎病進(jìn)展的效果是肯定的的。因此我們提倡在DN早期，腎臟病變尚處于可逆階段給予限蛋白飲食，攝入0.6～0.8g/Kg/d或占熱能10％的蛋白質(zhì)是安全的，蛋白的主要來(lái)源是動(dòng)物性和植物性食品,優(yōu)質(zhì)蛋白占50% 以上，同時(shí)補充適量必需氨基酸或?-酮酸制劑。由于低蛋白飲食的長(cháng)期安全性還未完全證實(shí)，因此在實(shí)施過(guò)程中需密切監視病人的營(yíng)養狀態(tài)和氮平衡。由此可以相信，理想的血糖控制，及時(shí)的降壓治療加上早期合理平衡的限蛋白飲食將有效地預防糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。
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