達能營(yíng)養中心在全球
最新情報站
同型半光氨酸、維生素和神經(jīng)精神疾病
| Homocysteine ，vitamins and neuro －psychiatric diseases |
侯玥 摘譯自：Perminder Saehdev．Rev Brans Psiquiatr．２００４， ２６（１）：４９－５５ 近年來(lái)同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在神經(jīng)精神疾病的領(lǐng)域里的作用已引起人們的廣泛關(guān)注。Hcy既不存在于膳食中，也不構成蛋白質(zhì)，而是由蛋氨酸在體內去甲基而生成。蛋氨酸去甲基在體內是非常重要的代謝途徑，可為體內甲基化反應提供甲基。Hcy的代謝途徑主要有兩條：一是以維生素B１２為輔酶，在蛋氨酸合成酶（MS ）、N５N１０－亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用下再甲基化形成蛋氨酸；二是以維生素B６為輔酶在胱硫醚β－合成酶（CBS）的作用下合成胱硫醚。在以上各種酶的作用下即使血漿Hcy水平波動(dòng)很大，細胞內的Hcy也能維持在較穩定的范圍內。血漿中的同型半胱氨酸約有７０％與白蛋白結合并以多種形式存在，結合型Hcy與游離型Hcy統稱(chēng)總同型半胱氨酸（tHcy）。血漿tHcy的正常值是５～１５μmol/L。高于此值稱(chēng)為高同型半胱氨酸血癥。遺傳和后天的多種因素都可導致高同型半胱氨酸血癥。最常見(jiàn)的遺傳因素是MTHFR基因第６６７個(gè)核苷酸的突變（C６６７T），突變后MTHFR的活性至少降低５０％。據調查，西方國家人群的９％～１７％是MTHFR突變體的純合子，雜合子占３０％～４１％；CBS基因突變純合子非常罕見(jiàn)，而CBS基因突變雜合子的發(fā)生率是１/３００，且能引起Hcy水平升高。導致高同型半胱氨酸血癥的后天因素很多，包括葉酸、維生素B１２、維生素B６等輔酶的缺乏，影響輔酶代謝的藥物作用、年齡、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退等疾病和吸煙、酗酒、飲食等生活方式的影響。 同型半胱氨酸和神經(jīng)精神異常 流行病學(xué)的研究表明，Hcy不僅參與神經(jīng)精神疾患的病理生理過(guò)程，也可導致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。Hcy已被證實(shí)是冠狀動(dòng)脈、大腦和外周動(dòng)脈粥樣硬化的獨立危險因子，高同型半胱氨酸血癥可通過(guò)減弱內皮依賴(lài)性血管舒張因子、內源組織型纖維蛋白溶酶原的活性和減少內皮細胞DNA的合成導致內皮損傷。Hcy可降低細胞內腺苷的水平，從而減弱腺苷對心臟和血管的保護作用。此外Hcy有促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放、血栓形成和平滑肌細胞生長(cháng)的作用。Hcy還能通過(guò)促進(jìn)凋亡和NMDA介導的細胞外毒性作用對神經(jīng)細胞產(chǎn)生直接的毒性作用。研究表明將海馬細胞暴露于Hcy中，可使海馬細胞消耗NAD并增強細胞中ADP－核糖多聚酶功能，從而導致線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡。以上研究的局限在于研究對象多為動(dòng)物，且所用Hcy濃度都非常高，因此研究結果未必適用于人類(lèi)。 腦卒中Boushey等的一項橫斷面研究表明，Hcy是腦血管疾病的獨立危險因素。但關(guān)于Hcy與腦卒中的關(guān)系觀(guān)點(diǎn)并不一致。Perry等發(fā)現tHcy水平升高時(shí)發(fā)生腦卒中的危險性顯著(zhù)增加。而Women's Health研究發(fā)現，只有Hcy濃度大于或等于１３．２６μmolL時(shí)，心肌梗塞和腦卒中的危險性才增高。Rottendam的研究也得出了腦卒中的危險性與tHcy水平是正相關(guān)的結論，特別是腔隙腦卒中，tHcy濃度每升高１μmol/L患腦卒中的危險性增高７％。然而仍有３項研究結果是與上述相反的：其中兩項表明，腦卒中患者血漿tHcy濃度降低，而另一項血漿tHcy濃度不變。分析以上研究結論之所以有差別，原因可能有以下幾項：１）高濃度Hcy的受試者比例不同；２）受試者的年齡差別；３）其他腦血管疾病的危險因素如高血壓的影響；４）遺傳因素的影響。然而MTHFR基因C６６７T突變的受試者腦卒中的發(fā)病率并無(wú)增高，可能是由于血漿Hcy濃度升高主要是由于葉酸缺乏等環(huán)境因素引起的。綜上所述，我們可以確定Hcy濃度升高是腦卒中的重要危險因素，但要充分證實(shí)此結論還要進(jìn)行干預性的研究，觀(guān)察降低血漿Hcy濃度對腦卒中患病率的影響。 血管性癡呆既然Hcy是腦卒中的危險因素，那么Hcy也是血管性危險因素的結論似乎很合理，且目前已有７項研究證實(shí)了此種推測。其中一項對臨床患有皮層下血管性腦病的一組患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現tHcy的危險性大于年齡、血壓、糖尿病和吸煙。另一項研究發(fā)現患有血管性癡呆、老年癡呆的患者血漿Hcy水平明顯高于單純性記憶受損的患者，其中以血管性癡呆的差異最大。然而我們的研究卻未得出以上結論，因此關(guān)于Hcy與腦部微血管疾病的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。 老年癡呆大量研究表明，Hcy是引起神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵因素。在１０項老年癡呆與Hcy關(guān)系的研究中，有８項表明老年癡呆患者的Hcy水平明顯高于對照組。Clarke等對１６４例老年癡呆患者進(jìn)行了研究，其中７６名做了組織學(xué)鑒定，發(fā)現tHcy水平高的患者３年后大腦顳葉萎縮的發(fā)生率明顯高于Hcy水平低的患者。最近一項橫斷面研究表明健康的老年人Hcy水平越高，大腦萎縮的可能性越大，這說(shuō)明高濃度的Hcy可能具有神經(jīng)毒性。Framing ham研究的一項結果表明當血漿Hcy濃度在１４μmol/L以上時(shí)，平均８年后老年癡呆的危險系數幾乎升高一倍，tHcy水平每升高５μmol/L老年癡呆的危險性便升高４０％。為了進(jìn)一步明確Hcy和老年癡呆的關(guān)系仍需要進(jìn)行更多的前瞻性研究。 認知功能損害由于研究有限，Hcy與認知功能損害的關(guān)系仍不明確。所有橫斷面的研究都顯示，Hcy水平越高認知功能損傷越嚴重。在Sydney Stroke Study 的研究中，發(fā)現控制了年齡和葉酸水平的差異后，Hcy水平與認知功能損害存在一定的相關(guān)性，特別是當Hcy水平在總體水平的上限１４時(shí)。在前瞻性研究中，我們并沒(méi)有發(fā)現Hcy與認知功能的減弱或損害有關(guān)；另有研究表明Hcy與基礎的認知功能受損有關(guān)，但觀(guān)察３年和７年后，受試者的認知功能損害并沒(méi)有進(jìn)一步加重。可見(jiàn)橫斷面的研究已明確表明Hcy與認知功能損害有關(guān)，而縱向研究卻沒(méi)有充足的證據支持此觀(guān)點(diǎn)。 抑郁癥人們對抑郁癥與B族維生素特別是葉酸、維生素B１２關(guān)系的研究遠比Hcy的時(shí)間長(cháng)。兩項規模較大的相關(guān)性研究表明，抑郁癥與葉酸、維生素B１２的關(guān)系比與Hcy的關(guān)系密切。Bottig lielia等對４６名抑郁癥患者的研究顯示，有１/２的患者Hcy水平高于正常，且Hcy水平較高的患者進(jìn)行漢密爾頓抑郁等級評定（Hamilton Depression Rating Scale）的得分也較高。一項研究表明遲發(fā)型抑郁癥患者M(jìn)THFR基因C６６７T的突變率較早發(fā)型抑郁癥患者的高。值得提出的是，葉酸缺乏與抗抑郁藥物功能降低有關(guān)，說(shuō)明葉酸有助于治療抑郁癥。研究發(fā)現葉酸只對女性患者的抗抑郁藥物有輔助作用，原因可能是由于男性比女性需要更多的葉酸才能改變血漿葉酸和Hcy的水平，而維生素B１２卻沒(méi)有此作用。以上研究表明，葉酸和Hcy水平可預測抑郁癥患者病情的嚴重程度及對抗抑郁藥物的反應，且葉酸可增強抗抑郁藥物氟西汀的作用。 慢性酒精中毒在慢性酒精中毒的患者中，血漿Hcy水平有升高的現象。最近的一項橫斷面研究也表明，酒精中毒患者腦萎縮的發(fā)生可能與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)，關(guān)于Hcy與慢性酒精中毒的關(guān)系仍需進(jìn)行大量的縱向研究。 癲癇在癲癇患者中有２０％伴有高同型半胱氨酸血癥（５０～２００μmolL）和同型半胱氨酸尿癥。動(dòng)物實(shí)驗表明高劑量的Hcy可導致驚厥發(fā)作。而且很多抗驚厥藥物可降低葉酸水平，從而使血漿Hcy水平升高，血管疾病的危險性和認知受損的危險性也隨之升高。女性癲癇患者由于服用抗驚厥藥物而導致胎兒畸形被認為與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)，因此美國神經(jīng)學(xué)院建議所有可能生育的女性在服用抗驚厥藥物時(shí)必須每天至少服用葉酸０．４mg ，以確保胎兒健康。 帕金森氏癥研究發(fā)現帕金森氏癥患者同時(shí)伴有高同型半胱氨酸血癥，可能是由于在左旋多巴代謝過(guò)程中形成的S－腺苷同型半胱氨酸所致，這也是左旋多巴不作為主要治療而只作為輔助治療的原因。在帕金森氏癥同時(shí)伴有MTHFR基因C６６７T突變純合子的患者中高同型半胱氨酸血癥的現象最嚴重；伴有MTHFR基因C６６７T突變雜合子患者的Hcy水平也較非突變患者的高。另外如果Hcy具有神經(jīng)毒性，用左旋多巴治療帕金森氏癥將加重黑質(zhì)紋狀體的變性。可見(jiàn)Hcy與帕金森氏癥的關(guān)系也十分密切。 綜上所述，Hcy在神經(jīng)心理疾患中的作用是值得深入研究的。它在血管疾病中的作用已經(jīng)被充分證實(shí)，但對神經(jīng)細胞的直接毒性作用仍需進(jìn)一步研究。最有力的證據是通過(guò)降低血漿Hcy水平從而觀(guān)察Hcy的作用。用葉酸、維生素B１２、維生素B治療易使Hcy水平降低，而葉酸是最有效的，每天服用葉酸０．５到 mg 可使Hcy水平降低２５％。比較不同濃度葉酸的作用發(fā)現每天服用至少０．５mg 才有作用；當葉酸劑量為０．８mg 時(shí)對Hcy水平的降低作用最強，而葉酸的長(cháng)期治療效果還有待進(jìn)一步研究。維生素B２和維生素B６的作用相對弱一些，每天服用０．０２mg 到１mg 維生素B１２可使Hcy水平降低７％。在一個(gè)開(kāi)放式的研究中，觀(guān)察了葉酸和維生素B１２對３３位輕度和重度癡呆受試者的作用，兩個(gè)月過(guò)后，治療前血漿Hcy水平高的受試者認知功能和行為有很大改善，但血漿Hcy水平正常的患者認知功能和行為未見(jiàn)改善。葉酸的治療可能加速亞急性脊髓退化和亞臨床維生素B１２缺乏。為了避免這種現象，用葉酸治療前應先排除維生素B１２缺乏和合用維生素B１２進(jìn)行治療。在美國，政府規定每１００g面粉中必須補充１４０μg葉酸，采取這種措施后，可以使由Hcy導致的冠狀動(dòng)脈狹窄的危險性降低３％。 我們建議腦卒中、腦血管疾病、老年癡呆或輕度認知功能受損的患者，應檢查是否同時(shí)患有高同型半胱氨酸血癥，如果患有高同型半胱氨酸血癥或與之有關(guān)的疾病如腎功能衰竭、甲狀腺功能減弱等應及時(shí)用葉酸治療。 |