２神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型、神經(jīng)纖維瘤蛋白與認知功能
　　神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型（NF１），也稱(chēng)為Von Reck－ling hausen病，屬于常染色體顯性遺傳病。該病以良性神經(jīng)纖維瘤及皮膚色素沉著(zhù)為特點(diǎn)，可出現Lisch結、脊柱側凸、身材矮小、高血壓、癲癇及一系列學(xué)習障礙。NF１基因的變異可導致該病。NF１基因定位在１７號染色體，編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白；它是一種GTP酶，可通過(guò)ras 途徑調節信號轉導。NF１是一種抑癌基因，編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅰ型和Ⅱ型。神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型基因敲除小鼠成年后出現空間學(xué)習能力、文字辨別以及運動(dòng)協(xié)調能力的損害。研究者認為NF１患者由于神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型功能紊亂導致學(xué)習能力下降。只有了解神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型及NF１的功能與特性才能尋找治療該類(lèi)患者學(xué)習障礙的新方法，并從整體上改變其學(xué)習記憶過(guò)程。

３RAS在學(xué)習記憶形成中的作用
　　哺乳動(dòng)物的ras 基因在細胞增殖與分化中起關(guān)鍵作用。Ha－ras 和Ki－ras 分別是指Harvey和Lcirsten大鼠的肉瘤病毒癌基因；而N－ras 最初是從人成神經(jīng)細胞瘤中分離得到的。這３種基因均屬于ras 基因家族成員。ras 基因編碼P２１蛋白，P２１位于血漿細胞膜內表面，與三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）和二磷酸鳥(niǎo)苷（GDP）結合，并具有三磷酸鳥(niǎo)苷酶活性。正常情況下，Ras 蛋白通過(guò)與GDP的結合保持無(wú)活性狀態(tài)。受到刺激時(shí)，p２１通過(guò)結合GDP保持無(wú)活性狀態(tài)、ras 基因的變異使Ras 蛋白穩定在活性狀態(tài)，并導致腫瘤向惡性轉化。來(lái)源于胚胎干細胞的小鼠是正常的，其N(xiāo)－ras 基因一直處于無(wú)活性狀態(tài)，提示N－ras 的功能并非小鼠正常生長(cháng)、發(fā)育和繁殖所必需。

　　鳥(niǎo)嘌呤核苷酸釋放因子１（GRF１）和２（GRF２）蛋白與ras 鳥(niǎo)嘌呤核苷酸轉換因子（GEFs ）具有很強的結構同源性。GRF１基因敲除小鼠表現為生長(cháng)停滯及長(cháng)時(shí)學(xué)習記憶缺失。Grf１敲除小鼠缺乏神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型，成年后空間學(xué)習能力、文字辨別及運動(dòng)協(xié)調能力下降。ras 基因在腦中高表達。神經(jīng)纖維瘤細胞在神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和無(wú)髓鞘雪旺細胞中含量豐富。ras 和神經(jīng)纖維瘤蛋白的高含量揭示其在神經(jīng)系統功能中的重要作用。由于神經(jīng)纖維瘤與學(xué)習能力低下有關(guān)，因此ras 及Nf１基因可能在學(xué)習記憶中起作用。神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型基因缺失小鼠發(fā)育正常，但成年后出現學(xué)習記憶缺損，提示Nf１患者學(xué)習能力低下可能是神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型功能破壞所致。神經(jīng)纖維瘤蛋白可調節ras 三磷酸鳥(niǎo)苷酶激活蛋白和腺嘌呤環(huán)化酶活性并能與微管結合。研究表明，ras 在學(xué)習記憶的形成中可能是必需的。

　　有細胞外配體誘導產(chǎn)生的眾多生長(cháng)、分化信號可通過(guò)適應蛋白Grb２將特異表達的mSos 交換因子（ras －特異性GEFs ）轉運至細胞膜，進(jìn)而激活ras 。mSos 占優(yōu)勢的GEFs 可將GDP－ras 轉換成GTP－ras 。mSos 與Grb２的Src同源性結構域相互作用，而Grb２是一種以mSos 為靶、可激活生長(cháng)因子受體的適應蛋白。mSos 據認為屬于GEFs 家族成員，GEFs 包括ras－GRF１和ras－GRF２，因為GEFs 對ras 和rac有雙重特異性。rac的活化可改變肌動(dòng)蛋白細胞支架，導致細胞膜邊緣波動(dòng)細胞和薄片狀偽足形成，提示由rac活化的mSos 在生長(cháng)因子介導的肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)調節中發(fā)揮其功能性作用。
胞漿Ca２＋水平可調節Ras 蛋白的活性，而Ras 蛋白可調節Ca２＋釋放和Ca２＋內流過(guò)程，提示在細胞內Ca２＋和p２１ras 信號通路之間存在多個(gè)匯聚點(diǎn)，以實(shí)現兩條信號途徑的整合。ras－GRF在新生和成年中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)元中表達，并定位于突觸體部位。毒蕈堿M１和M２受體的活化可導致ras－GRF磷酸化，進(jìn)而增強其自身轉換活性，而胞內Ca２＋水平增高可激活神經(jīng)元內ras/MAPK途徑。

　　杏仁核為長(cháng)時(shí)記憶的鞏固所必需。杏仁核的損傷可影響提示的獲取及恐懼反射的傳遞，而海馬損傷只影響后者。神經(jīng)元特異性ras－GRF可通過(guò)Ca２＋內流及G－蛋白偶聯(lián)受體的激活誘導ras 信號轉導過(guò)程，揭示ras－GRF在神經(jīng)傳遞和可塑性方面具有重要意義。ras－GRF基因敲除小鼠當完成恐懼相關(guān)行為學(xué)任務(wù)時(shí)出現記憶鞏固過(guò)程削弱及杏仁核電生理?yè)p傷。反過(guò)來(lái)，ras－GRF突變對空間學(xué)習任務(wù)如水迷宮試驗產(chǎn)生較大影響，而該試驗需要海馬發(fā)揮功能５。ras－GRF突變體的海馬NMDA受體依賴(lài)性L(fǎng)TP正常，同時(shí)學(xué)習和短時(shí)記憶并無(wú)任何異常。盡管ras－GRF突變體在海馬可塑性或海馬依賴(lài)性學(xué)習功能方面并無(wú)異常，但有報道認為在突觸傳遞的某些方面有微小變化。盡管ras－GRF并非為空間學(xué)習所必需，ras－GRF突變體為改變海馬表型或許會(huì )發(fā)生突觸可塑性其他形式的變化或發(fā)生補償性事件。相反，具有無(wú)活性ras－GRF１基因的小鼠在完成運動(dòng)協(xié)調任務(wù)時(shí)表現正常，但文字辨別、食物選擇以及水迷宮的潛在平臺觀(guān)察等海馬依賴(lài)性學(xué)習功能受到損害。由此得出一個(gè)結論，即ras－GRF１在海馬依賴(lài)性學(xué)習學(xué)習記憶中起作用。
　　長(cháng)時(shí)學(xué)習記憶的形成需要RNA及蛋白質(zhì)合成的更新。應用cDNA微陣列技術(shù)（cDNA microarray technique）可以探明參與學(xué)習記憶過(guò)程的基因，包括與Ca２＋信號轉導、ras 活化、激酶級聯(lián)反應、細胞外基因功能以及神經(jīng)遞質(zhì)、突觸可塑性調節、神經(jīng)再生等事件密切相關(guān)的基因。研究發(fā)現，大鼠海馬３－磷酸肌醇激酶（phosphoinostide ３－kinasePI３K）受抑制可損害學(xué)習記憶的獲取、鞏固與再現，提示海馬PI３K在學(xué)習記憶形成中的重要性。這可能是由于PI３K，NMDA受體復合物與ERK－ras 信號通路之間的相互作用所致，因為研究觀(guān)察到抑制MAPK途徑可損害LTP的誘導，而LTP對學(xué)習記憶形成是必需的。這有點(diǎn)像小鼠敲除掉神經(jīng)特異性Ras 調節蛋白（ras－GRF）則發(fā)生杏仁核LTP損傷及相應長(cháng)時(shí)記憶的缺失。以上研究證實(shí)了ras 及下游事件在記憶形成和鞏固中的作用，因為ras 可激活PI３K和ERK（也稱(chēng)為ras－ERK通路）７。

４NO與學(xué)習記憶形成
　　NMDA型谷氨酸受體介導的細胞內Ca２＋增加對突觸可塑性具有關(guān)鍵性作用，而突觸可塑性為學(xué)習記憶所必需。而細胞內Ca２＋濃度的增高可激活ras 與ERKs 從而將谷氨酸信號傳遞至核內。這將導致遲發(fā)性神經(jīng)反應。通過(guò)NMDA受體的Ca２＋依賴(lài)性神經(jīng)元NO合酶產(chǎn)生NO。上述結果提示NO可能在誘導分化、神經(jīng)存活以及突觸可塑性這些與學(xué)習記憶形成和鞏固密切相關(guān)的作用中扮演重要角色。

　　當接受一項在水迷宮中進(jìn)行的隱藏－平臺試驗時(shí)，NF１＋－小鼠空間學(xué)習能力出現異常，該試驗對海馬損傷很敏感。上述實(shí)驗動(dòng)物以及人類(lèi)NF１學(xué)習能力低下可能是ras 活性上調所致。NF１－－及K－ras＋－小鼠會(huì )在子宮內死亡。當NF１＋－小鼠與K－ras 基因突變體（K－ras＋－）雜合子小鼠交配后，其F１子代活潑且沒(méi)有發(fā)育缺陷。具有NF１和K－ras 基因雜合子突變體小鼠（NF１＋－K－ras ＋－ ）亦無(wú)學(xué)習缺陷并與野生型小鼠類(lèi)似。提示NF１＋－ 小鼠學(xué)習低下可被K－ras ＋－ 突變體糾正。有重迭功能且與K－ras 有類(lèi)似表達的N－ras 也可逆轉NF１＋－小鼠的空間學(xué)習缺失。因此，削弱ras 功能突變體可糾正NF１ ＋－ 小鼠 圖２必需脂肪酸的代謝示意圖注AA：花生四烯酸；ALA：α－亞麻酸；DGLA：二高－γ－亞麻酸；DHA：二十二碳六烯酸；EPA：二十碳五烯酸；GLA：γ－亞麻酸；LA：順式－亞油酸；PG：前列腺素。的學(xué)習缺失[８] 。γ－氨基丁酸（GABA）可抑制LTP。GABA活性抑制后可使NF１ ＋－小鼠學(xué)習缺陷恢復正常。值得注意的是，ras 活性異常升高或降低均可影響學(xué)習能力，這表明神經(jīng)纖維瘤蛋白對ras 的精確調節為學(xué)習記憶所必需。ras 對學(xué)習記憶的必要性也佐證了上述觀(guān)點(diǎn)[６]。果真如此，那么NO在學(xué)習記憶中的作用又如何解釋呢？

　　GABA可抑制NO的合成[９]。在NMDA介導的細胞內Ca ２＋ 增加以及與學(xué)習記憶鞏固密切相關(guān)的LTP、突觸可塑性諸因素之間，NO是一個(gè)關(guān)鍵因素。因為GABA可抑制NO合成與過(guò)高的ras 活性（圖１）。對嗅覺(jué)的記憶依賴(lài)于合成足量的NO[１０]。NO能夠介導海馬的突觸可塑性、影響LTP并促進(jìn)學(xué)習記憶的形成。腦中谷氨酸釋放NO，作用于NMDA和２－氨基甲苯乙酸受體。反過(guò)來(lái)，NO可通過(guò)cGMP 電壓依賴(lài)谷氨酸的釋放控制腦中可塑性的變化。NO還可以通過(guò)調節cGMP 潛在地促進(jìn)谷氨酸的釋放，并導致神經(jīng)元細胞突觸對谷氨酸敏感性的持久增高。這種正反饋循環(huán)與海馬LTP有關(guān)。實(shí)驗結果顯示，一旦神經(jīng)元在學(xué)習記憶形成后被激活，谷氨酸將通過(guò)與自身受體的作用來(lái)增加這些細胞的興奮性，并進(jìn)而通過(guò)GABA的釋放加以控制（圖１）。只有當正（NO）、負（GABA）反饋控制處于平衡時(shí)，LTP及學(xué)習記憶的形成才處于最佳狀態(tài)。NF１患者更傾向于GABA占優(yōu)勢，因而出現學(xué)習記憶缺失。那么，將如何解釋長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFAs ）在學(xué)習記憶中尤其當ras 、GABA和NO存在時(shí)的作用呢？

５LCPUFAs 、ras 、NO、GABA、胰島素與學(xué)習記憶
　　γ－亞麻酸、二高－γ－亞麻酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸（EPA）、二十碳六烯酸（DHA）分別是順式－亞油酸和α－亞麻酸的代謝產(chǎn)物（圖２）。順式－亞油酸、γ－亞麻酸、二高－γ－亞麻酸、花生四烯酸（AA）、α－亞麻酸、EPA和DHA也稱(chēng)為多不飽和脂肪酸；其中二高－γ－亞麻酸、AA、EPA、DHA被稱(chēng)為長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFAs ）。AA、EPA和DHA為腦發(fā)育和學(xué)習記憶功能所必需。這些脂肪酸能夠調節嬰兒的視覺(jué)準確性、并促進(jìn)感覺(jué)和神經(jīng)的發(fā)育[１１]。嬰兒可通過(guò)胎盤(pán)轉運、母乳喂養以及由順式－亞油酸內源性合成等途徑積累AA。AA可促進(jìn)大腦皮層星形膠質(zhì)細胞攝取葡萄糖，因而它在大腦皮層能量代謝的調節中發(fā)揮重要作用。AA和DHA還能增加乙酰膽堿的釋放、參與LTP和突觸可塑性的調節進(jìn)而提高實(shí)驗動(dòng)物的學(xué)習能力。由于母乳中含有AA、EPA和DHA，因而母乳喂養可改善兒童認知發(fā)育和學(xué)習記憶功能[１２]。

　　EPA和DHA具有神經(jīng)保護作用[１３]。給予含DHA的膳食可減輕增齡性L(fǎng)TP損害及去極化誘導的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。LCPUFAs 和乙酰膽堿可抑制TNF、IL－１和IL－６的生成并增加內皮細胞NO合成、抑制神經(jīng)元凋亡、易化學(xué)習記憶過(guò)程[１１]。大腦中富含AA、EPA和DHA；當神經(jīng)元細胞膜中這些脂肪酸積累到足夠量時(shí)，由于膜流動(dòng)性增加而導致胰島素受體及各種神經(jīng)營(yíng)養因子增多[１１]。腦細胞中胰島素及胰島素受體亦與腦認知功能有關(guān)。胰島素可促進(jìn)LCPU FAs 由其前體的合成；因此，在神經(jīng)元細胞膜LCPU FAs 含量與神經(jīng)元胰島素受體數目之間存在一個(gè)反饋控制。另外，AA可通過(guò)上述神經(jīng)元增加葡萄糖的攝取[１４]。Das 認為，胰島素是內皮細胞NO形成的潛在刺激因子并抑制TNF合成。可見(jiàn)，胰島素和LCPUFAs 可保護神經(jīng)元免遭TNF死亡信號攻擊、增加葡萄糖攝取并促進(jìn)記憶的形成[１１１４]。

　　ras 可刺激AA的釋放，或許還能通過(guò)激活蛋白激酶C使生長(cháng)因子刺激的細胞釋放其他LCPUFAs [１５]。LCPUFAs ，尤其是EPA和DHA，反過(guò)來(lái)亦可抑制ras 的活化。LCPUFAs 可通過(guò)抑制兩種Ras 調節蛋白的GTP酶活性來(lái)調節C－Ha－Ras 蛋白的GTP酶功能。這兩種Ras 調節蛋白分別是全長(cháng)的神經(jīng)纖維瘤蛋白以及p１２０GTP酶活化蛋白[１６]。基此，有學(xué)者提出LCPU－FAs 改善學(xué)習記憶是通過(guò)阻斷GABA對LTP的抑制作用實(shí)現的。EPA及其他LCPUFAs 或許能夠增加細胞內Ca ２＋濃度，而胞內Ca ２＋ 水平的增高可增強LTP、記憶形成與鞏固。DHA、AA缺乏膳食可使大腦額葉皮層中多巴胺和５－羥色胺的含量降低１７。正常情況下腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)之間保持平衡，因此，多巴胺和５－〖羥色胺濃度的降低將導致GABA產(chǎn)生增多，進(jìn)而造成學(xué)習能力低下。可見(jiàn)，LCPUFAs 、神經(jīng)纖維瘤蛋白、ras 基因表達、NO形成以及腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)濃度之間存在著(zhù)密切關(guān)系）。

　　神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型缺失可引起空間學(xué)習能力損害、文字辨別能力下降以及其他學(xué)習障礙。原因在于神經(jīng)纖維瘤蛋白Ⅱ型可引起反饋抑制障礙從而導致ras 基因及其蛋白表達增加。ras 活性的增加可促進(jìn)GABA的形成進(jìn)而抑制NO的合成。NO合成降低后谷氨酸釋放減少，結果導致NMDA受體活化、Ca ２＋釋放以及cGMP 形成。這一系列事件最終造成神經(jīng)纖維瘤患者認知不能。神經(jīng)纖維瘤患者神經(jīng)細胞尤其是海馬中各種LCPUFAs 含量較低。上述結果是由于δ－６和δ－５去飽和酶活性降低所致。NF１能否調節上述酶活性尚不清楚。無(wú)論怎樣，補充各種LCPUFAs 將有助于大腦不同區域中這些脂肪酸濃度恢復到正常水平從而改善學(xué)習記憶與克服學(xué)習障礙。上述假說(shuō)尚需進(jìn)一步研究加以驗證。需要進(jìn)一步研究與確認LCPU FAs 對NMDA和２－氨甲基苯乙酸受體、MAPK、ERK、CREB及GABA的影響。至于LCPUFAs 本身是否影響神經(jīng)元可塑性以及直接調節學(xué)習記憶，迄今尚不明確。[１６]

６結語(yǔ)
　　基于上述分析，LCPUFAs 不僅為腦正常生長(cháng)發(fā)育所必需，而且與神經(jīng)纖維瘤蛋白、ras 、胰島素及神經(jīng)營(yíng)養因子的基因表達、GABA及其他神經(jīng)遞質(zhì)濃度密切相關(guān)。這些鏈接系統如果出現遺傳、結構和功能異常即可誘發(fā)學(xué)習缺陷。

　　TNFα是一種神經(jīng)毒素，但生理濃度的TNFα對突觸效能是必要的，因為它能通過(guò)增強２－氨甲基苯乙酸受體表面的基因表達來(lái)提高突觸效能[１８]。這有點(diǎn)類(lèi)似于ras 在學(xué)習記憶中的作用：ras 的精密調節為學(xué)習記憶所必需[８]。TNFα高濃度時(shí)可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，低濃度損害突觸強度，而生理濃度則可提高突觸效能。
　　ras 可通過(guò)抑制p５３介導的細胞凋亡提高神經(jīng)元的存活率[１９]。ras 還可憑借上調血管內皮生長(cháng)因子（VEGF ）活性和刺激PI３K促進(jìn)血管生成。TNFα、NO和LCPUFAs 及其產(chǎn)物也能刺激血管生成[２０]。長(cháng)時(shí)記憶的形成需要RNA和蛋白質(zhì)的合成的更新，而這些均需要增加血流供應。因此，TNFα、NO、LCPU FAs 、ras 和胰島素不僅改善記憶，而且促進(jìn)血管生成。

　　研究發(fā)現，低血清DHA水平可能是阿爾茨海默氏癥的危險因子，EPA、DHA和AA有益于腦的發(fā)育和學(xué)習記憶功能，這一發(fā)現證實(shí)了LCPUFAs 在學(xué)習記憶中的作用[２１]

　　可以預計，神經(jīng)纖維瘤蛋白敲除小鼠及NF１患者組織中尤其是腦組織中各種LCPUFAs 濃度均不正常。因此人們懷著(zhù)極大興趣來(lái)研究補充LCPUFAs 是否能夠通過(guò)抑制ras 功能、恢復腦中GABA至正常水平糾正LTP特異性損害來(lái)使患者學(xué)習能力恢復正常。持反對意見(jiàn)者認為NF１是一種遺傳功能紊亂，因此LCPUFAs 并不見(jiàn)效。近年來(lái)研究發(fā)現，口服LCPUFAs 可使一種膀胱纖維化動(dòng)物模型（cftr－－ ）的病理?yè)p害發(fā)生逆轉，并改善轉基因R６/１小鼠（Hunting ton's病的動(dòng)物模型）及Hunting ton's患者的功能異[２２２３]。上述研究結果表明，補充LCPUFAs 能夠減輕實(shí)驗動(dòng)物和人類(lèi)某些遺傳性疾病的臨床癥狀。因此，在腦生長(cháng)關(guān)鍵時(shí)期保持足量LCPUFAs 將能夠改善學(xué)習記憶，尤其對神經(jīng)纖維瘤病人而言更是如此。應當進(jìn)一步深入探討LCPUFAs 與各種神經(jīng)發(fā)育紊亂疾病腦認知功能異常的關(guān)系及其機制。

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