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張曉宏綜述 孫長(cháng)顥審校哈爾濱醫科大學(xué)公共衛生學(xué)院;營(yíng)養與食品衛生教研室，哈爾濱 １５００８６
攝入過(guò)多的碳水化合物，可使人體易患肥胖癥等疾病，而碳水化合物對許多參與葡萄糖和脂肪代謝的酶基因（見(jiàn)表１）表達的調控，是過(guò)量攝入碳水化合物引發(fā)肥胖等疾病的分子基礎。
迄今為止，碳水化合物對大多數酶基因表達的調控發(fā)生在轉錄水平。ＬＰＫ和Ｓ１４是目前研究得最為清楚的碳水化合物調控基因。
１ 基因的結構和功能
１．１ 肝臟型－丙酮酸激酶基因的結構和功能
丙酮酸激酶（Ｌｐｙｒｕｖａｔｅ ｋｉｎａｓｅ，ＬＰＫ）催化磷酸烯醇式丙酮酸轉變成丙酮酸，產(chǎn)生ＡＴＰ，是葡萄糖酵解途徑中的３個(gè)關(guān)鍵酶之一。
哺乳動(dòng)物組織中丙酮酸激酶有４個(gè)同工酶：分別為Ｌ、Ｒ、Ｍ１、Ｍ２型，均由４個(gè)相同的分子量約６０ｋＤ的亞基構成。Ｌ型主要見(jiàn)于肝臟、腎上腺皮質(zhì)，小腸亦含少量； Ｒ型僅存于紅細胞中。Ｍ１型見(jiàn)于骨骼肌、心臟、腦組織；Ｍ２型見(jiàn)于胚胎組織、大多數成熟組織（尤其是白細胞）和各種腫瘤組織。１９８７年Ｔａｎｉ等成功地克隆并確定了人ＬＰＫ基因的序列，發(fā)現ＬＰＫ基因由１２個(gè)外顯子、１１個(gè)內含子組成，長(cháng)約９．３ｋｂ。其ｃＤＮＡ長(cháng)１６２９ｂｐ，編碼５４３個(gè)氨基酸殘基，５’端非翻譯區長(cháng)６８ｂｐ，３’端非翻譯區長(cháng)度為７４３ｂｐ。
１．２ Ｓ１４基因的結構和功能
人類(lèi)的Ｓ１４（Ｓｐｏｔ １４）基因位于１１號染色體ｑ１３．５～ｑ１４．１之間２。上游８００ｂｐ，下游２．６ｋｂ，含有一個(gè)４３８ｂｐ的開(kāi)放讀碼框，編碼形成１４６個(gè)氨基酸３。Ｓ１４基因編碼形成的Ｓ１４蛋白是一種較小的酸性含硫蛋白。分子量約為１７ｋＤ，等電點(diǎn)為４．９。第９５～１１４位氨基酸的二級結構為兼性α螺旋，使Ｓ１４蛋白呈酸性。
Ｓ１４在脂肪的合成中發(fā)揮重要作用，原因在于：①Ｓ１４蛋白僅在肝臟、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、乳腺等生成脂肪的組織中含量豐富（在肝臟中，Ｓ１４蛋白主要位于肝細胞核內）；②對Ｓ１４的調節與對脂肪合成的調節相近。如Ｓ１４ｍＲＮＡ可因Ｔ３處理和進(jìn)食碳水化合物飲食而升高，被兒茶酚胺、胰高血糖素降低；而脂肪從頭合成也可因Ｔ３處理、進(jìn)食碳水化合物飲食而升高，被兒茶酚胺、胰高血糖素而降低；③給予Ｔ３后，Ｓ１４基因表達遠早于其他脂質(zhì)生成酶基因（如蘋(píng)果酸酶）的表達。
２ 碳水化合物對基因表達的調控
２．１ 不同類(lèi)型碳水化合物調節基因表達的特點(diǎn)
與果糖相比，葡萄糖對ＬＰＫ基因的轉錄激活呈現一種滯后現象。這與果糖在體內代謝的關(guān)鍵酶－果糖激酶的活化不依賴(lài)于胰島素，葡萄糖代謝關(guān)鍵酶－葡萄糖激酶依賴(lài)于胰島素，而血漿胰島素水平在進(jìn)食葡萄糖后１２ｈ才達最高峰有關(guān)。可見(jiàn)，不同類(lèi)型碳水化合物調節相同基因表達的機制不同，有的是直接調節基因表達如果糖，有的是依賴(lài)于胰島素的間接調節如葡萄糖。
２．２ 激素在碳水化合物調節基因表達中的作用
胰島素和胰高血糖素是參與碳水化合物調控基因表達的主要激素。
胰島素在碳水化合物調控脂質(zhì)生成酶基因表達中起重要作用。給予胰島素可增加轉錄因子——固醇調節元件結合蛋白１ｃ的表達，后者可結合到Ｓ１４基因的啟動(dòng)子區（－１３９～－１３１）調控其轉錄。而胰島素在碳水化合物刺激ＬＰＫ基因表達中只起輔助作用。一方面，果糖不需要胰島素即可克服ｃＡＭＰ介導的胰高血糖素的抑制作用，誘導肝臟ＬＰＫ基因表達。另一方面，僅有胰島素不足以誘導正常動(dòng)物肝臟ＬＰＫ基因表達，尚需其他轉錄因子的參與。
胰高血糖素通過(guò)第二信使ｃＡＭＰ激活蛋白激酶Ａ，磷酸化碳水化合物反應元件結合蛋白等轉錄因子和顯著(zhù)降低ｍＲＮＡ的穩定性，抑制葡萄糖分解和脂肪合成酶基因的轉錄。
２．３ 碳水化合物反應元件
基因中參與介導對碳水化合物反應的ＤＮＡ序列稱(chēng)為碳水化合物反應元件（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ＣｈｏＲＥ）４。
目前已知，ＬＰＫ的關(guān)鍵調節區域位于啟動(dòng)子
（－９６～＋１２）上游－１７２～－１２４ｂｐ，而Ｓ１４的關(guān)鍵調節序列位于轉錄起始點(diǎn)上游－１４５７～－１４２８ｂｐ。ＬＰＫ基因的關(guān)鍵調節序列中的－１６８～－１４５ｂｐ區域為ＣｈｏＲＥ，－１４４～－１２６ｂｐ為輔助因子結合位點(diǎn)５。Ｓ１４ 基因關(guān)鍵調節序列中的－１４４８～－１４２２ｂｐ 區域為 ＣｈｏＲＥ， －１４４８～－１４６７ｂｐ為輔助因子結合位點(diǎn)６。轉錄因子結合到碳水化合物反應元件和鄰近的輔助位點(diǎn)介導完整的基因對葡萄糖反應。比較ＬＰＫ、Ｓ１４基因的ＣｈｏＲＥ，人們發(fā)現一些共性：即ＣｈｏＲＥ由兩個(gè)間隔５ｂｐ的ＣＡＮＮＴＧ形式的Ｅｂｏｘ或Ｅｂｏｘ樣序列構成。每個(gè)Ｅｂｏｘ中的頭４個(gè)堿基和間隔的序列長(cháng)度對于基因對葡萄糖的反應至關(guān)重要７。
２．４ 參與碳水化合物調節基因表達的轉錄因子
結合到ＬＰＫ 、Ｓ１４基因Ｅ－ｂｏｘ上的轉錄因子主要是堿性的螺旋－環(huán)－螺旋／亮氨酸拉鏈ｂａｓｉｃ ｈｅｌｉｘｌｏｏｐｈｅｌｉｘｌｅｕｃｉｎｅ ｚｉｐｐｅｒ ｂＨＬＨＺＩＰ轉錄因子家族，它們均含有一個(gè)富含賴(lài)氨酸和精氨酸的堿性結構域和兩個(gè)通過(guò)一個(gè)環(huán)狀結構相連的兼性α螺旋，這些結構域參與該轉錄因子與ＤＮＡ的結合和轉錄因子之間的相互作用。
１上游刺激因子
上游刺激因子（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒＵＳＦ）是ｂＨＬＨＺＩＰ轉錄因子家族的一員，該蛋白有兩種，分別為ＵＳＦ１（Ｍｒ４３）、ＵＳＦ２（Ｍｒ４４），二者具有相同的ＤＮＡ結合特性，只是氨基端結構域有所不同。研究發(fā)現，肝癌細胞中ＵＳＦ蛋白過(guò)度表達，通過(guò)葡萄糖反應元件引起ＬＰＫ表達；ＵＳＦ２雜合缺失的小鼠ＬＰＫ、Ｓ１４等基因對葡萄糖的反應異常８。這使人們一直認為，ＵＳＦ與ＣｈｏＲＥ的結合對于碳水化合物誘導基因表達是必需的。直至近年來(lái)，研究人員才逐漸發(fā)現，ＵＳＦ與ＣｈｏＲＥ的結合并不足以解釋葡萄糖對基因轉錄的誘導９。因為，許多基因雖然含有可與ＵＳＦ結合的Ｅｂｏｘ，但其表達不受葡萄糖的調節。
２雞卵白蛋白上游啟動(dòng)子－轉錄因子Ⅱ
雞卵白蛋白上游啟動(dòng)子－轉錄因子Ⅱ（ｃｈｉｃｋｅｎ ｏｖａｌｂｕｍｉｎ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｍｏｔｏｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒⅡ ＣＯＵＰＴＦⅡ）是固醇甲狀腺激素受體超家族中的一個(gè)孤兒受體。ＵＳＦ與ＣＯＵＰＴＦⅡ的ＤＮＡ結合位點(diǎn)相重疊。ＣＯＵＰＴＦⅡ過(guò)表達可抑制ＵＳＦ依賴(lài)的ＬＰＫ基因啟動(dòng)子的激活，抑制葡萄糖對ＬＰＫ的轉錄誘導作用１０。
３固醇調節元件結合蛋白
固醇調節元件結合蛋白（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎＳＲＥＢＰ）也是ｂＨＬＨＺＩＰ轉錄因子家族的一員，于１９９３年被首次發(fā)現。哺乳動(dòng)物ＳＲＥＢＰ有三種 ＳＲＥＢＰ１ａ、ＳＲＥＢＰ１ｃ、ＳＲＥＢＰ２，分別由ＳＲＥＢＰ１、ＳＲＥＢＰ２基因編碼形成。ＳＲＥＢＰ１的初級轉錄產(chǎn)物在不同的位點(diǎn)被剪接形成ＳＲＥＢＰ１ａ、ＳＲＥＢＰ １ｃ。
目前研究較多、功能較明確的是ＳＲＥＢＰ１ｃ１１，主要參與葡萄糖和胰島素對脂質(zhì)生成酶基因表達的調節（如圖１）。胰島素和葡萄糖可增加ＳＲＥＢＰ的轉錄活性１２，后者結合到基因的固醇調節元件（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｍｅｎｔＳＲＥ）上調節包括Ｓ１４在內的脂質(zhì)生成酶基因表達；另外，由于葡萄糖激酶基因的轉錄受胰島素ＳＲＥＢＰ１ｃ調控ＳＲＥＢＰ１ｃ在葡萄糖調節ＬＰＫ中也起一定作用。
４碳水化合物反應元件結合蛋白
２００１年Ｕｙｅｄａ Ｋ等從大鼠肝臟純化和克隆出一個(gè)轉錄因子，因其可特異性地與ＬＰＫ基因啟動(dòng)子的ＣｈＲＥ結合，故而將其命名為碳水化合物反應元件結合蛋白（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＣｈＲＥＢＰ）。
ＣｈＲＥＢＰ（Ｍｒ＝９４６００）位于細胞質(zhì)中，是ｂＨＬＨＺＩＰ轉錄因子家族的一員，有４個(gè)功能區：核定位信號（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌＮＳＬ）區、富含脯氨酸的區域、螺旋－環(huán)－螺旋亮氨酸拉鏈區和拉鏈樣區域。ＣｈＲＥＢＰ的活化受磷酸化和去磷酸化調節。它有４個(gè)磷酸化位點(diǎn)，分別為Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４如圖２１６。Ｐ１和Ｐ３位點(diǎn)可被ｃＡＭＰ依賴(lài)的蛋白激酶Ａ（禁食時(shí)，胰島素／胰高血糖素低，蛋白激酶Ａ被胰高血糖素ｃＡＭＰ激活）磷酸化，Ｐ４可被ＡＭＰ激活的蛋白激酶（在高脂肪飲食下被ＡＭＰ激活）磷酸化。
鄰近ＮＳＬ區有一個(gè)共有序列磷酸化位點(diǎn)１９３ＲＲＳＳ１９６Ｐ１。當動(dòng)物進(jìn)食高碳水化合物飲食時(shí)，ＮＳＬ介導ＣｈＲＥＢＰ的活化，使其轉位至細胞核。蛋白激酶Ａ磷酸化Ｓｅｒ１９６則可使ＮＳＬ位點(diǎn)受到抑制，進(jìn)而抑制ＣｈＲＥＢＰ的核轉位。
ＣｈＲＥＢＰ的堿性區域可與ＣｈＲＥ的Ｅｂｏｘ結合，其中的Ａｒｇ６６４、Ａｓｎ６６８、Ｇｌｕ６７１可以與ＤＮＡ的半個(gè)位點(diǎn)５’ＣＡＣ３’３’ＧＴＧ５’結合。Ｔｈｒ６６６位于其間，是蛋白激酶Ａ的磷酸化位點(diǎn)（Ｐ３）。ｃＡＭＰ通過(guò)蛋白激酶Ａ磷酸化Ｔｈｒ６６６，引入帶負電荷的磷酸基團，打破Ａｒｇ６６４與活性位點(diǎn)Ｇｌｕ６７１之間的鹽橋， 在Ｔｈｒ６６６ 和Ａｒｇ６６４之間形成新的鹽橋，使ＣｈＲＥＢＰ的ＤＮＡ結合能力喪失。
葡萄糖的主要作用是活化磷酸化酶，拮抗蛋白激酶Ａ和ｃＡＭＰ的作用，使ＣｈＲＥＢＰ轉位至細胞核，并增加其ＤＮＡ結合活性。而進(jìn)食高脂肪飲食時(shí)，ＡＭＰＡＴＰ比值增加，激活ＡＭＰ依賴(lài)的蛋白激酶（ＡＭＰＫ），后者磷酸化ＣｈＲＥＢＰ的Ｓｅｒ５６８（Ｐ４），抑制ＣｈＲＥＢＰ的ＤＮＡ結合能力，進(jìn)而抑制基因轉錄。這一點(diǎn)與胰高血糖素與胰島素／葡萄糖在ＬＰＫ和生脂酶基因表達上的相互拮抗作用相類(lèi)似。
２．５ 葡萄糖誘導基因表達的基本過(guò)程
攝取高碳水化合物飲食后，后者在胃腸道經(jīng)消化酶作用分解成葡萄糖并被吸收入血。葡萄糖由特異的葡萄糖轉運子介導，被轉運至組織細胞內。到目前為止，在哺乳動(dòng)物組織中已經(jīng)確定出１５個(gè)分別由不同基因編碼的葡萄糖轉運子蛋白。其中，高米氏常數的葡萄糖轉運子２可不依賴(lài)于胰島素，介導肝臟、胰島β細胞的葡萄糖攝取；在脂肪和骨骼肌細胞中，胰島素刺激葡萄糖轉運子４嵌入細胞膜中，將葡萄糖入攝取細胞內。與此同時(shí)，由于攝取高碳水化合物飲食誘導胰島β細胞釋放胰島素，胰島素使ＳＲＥＢＰ１ｃ表達增高。
葡萄糖進(jìn)入細胞后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物是葡萄糖調節基因表達的基礎１４。葡萄糖在細胞內經(jīng)分解代謝轉變?yōu)椋丢擦姿幔咸烟牵笳哌M(jìn)入葡萄糖代謝的非氧化分支，在磷酸己糖異構酶的催化下，轉變?yōu)椋丢擦姿峁牵^而在轉酮酶作用下，轉變?yōu)椋氮擦姿幔就恰＃氮擦姿幔就扦煟保丹犠鳛榇x信號可以激活蛋白絲氨酸／蘇氨酸磷酸酶２Ａ（ＰＰ２Ａ，存在于細胞質(zhì)和細胞核中），促使細胞質(zhì)內無(wú)活性的ＣｈＲＥＢＰ的Ｐ１位點(diǎn)去磷酸化，使后者轉位進(jìn)入細胞核。在細胞核內，５磷酸木酮糖激活蛋白磷酸化酶２Ａ，使ＣｈＲＥＢＰ的Ｐ３位點(diǎn)去磷酸化，形成有活性的ＣｈＲＥＢＰ，后者結合到ＬＰＫ基因的ＣｈＲＥ上，誘導基因轉錄（如圖３）１６。其中，碳水化合物對Ｓ１４等生脂酶基因的轉錄激活作用，還需要ＳＲＥＢＰ１ｃ結合到基因的固醇調節元件上，（如圖１）乃至包括上游刺激因子在內的其他轉錄因子的參與共同完成對基因轉錄的調控。當葡萄糖水平降低（如禁食等）時(shí)，細胞核內的ＣｈＲＥＢＰ的Ｐ３位點(diǎn)被ｃＡＭＰ激活的蛋白激酶Ａ磷酸化，由細胞核轉移至細胞質(zhì)，然后其Ｐ１位點(diǎn)進(jìn)一步被ｃＡＭＰ激活的蛋白激酶Ａ磷酸化，使其完全喪失轉錄活化作用，中止對基因轉錄的誘導。
３ 碳水化合物調節基因表達的實(shí)際意義
長(cháng)期過(guò)量攝入高碳水化合物膳食，不僅刺激ＬＰＫ等糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶基因的表達，使肝臟細胞葡萄糖分解代謝增加，為內源性脂肪生成提供原料；而且能夠直接誘導Ｓ１４等脂質(zhì)生成酶基因的表達，從而增加內源性脂肪合成，使機體內蓄積的脂肪過(guò)多，引發(fā)肥胖進(jìn)而誘發(fā)糖尿病等疾病。 所以，為防止高碳水化合物膳食引起的上述危害，一方面需要降低碳水化合物的攝入；另一方面，可通過(guò)干擾葡萄糖刺激ＬＰＫ和Ｓ１４等基因表達途徑中的一些重要環(huán)節，如可利用特異性的葡萄糖激酶抑制劑、碳水化合物反應元件結合蛋白等轉錄因子抑制劑抑制基因表達，從而降低脂肪合成。相反，如果ＬＰＫ活性過(guò)低，影響了脂肪的正常合成，可應用針對上述途徑相應的激動(dòng)劑來(lái)刺激ＬＰＫ基因表達。
對碳水化合物調節基因表達的分子機制的認識，在生物制藥業(yè)有一定的應用前景。為科研人員利用基因工程技術(shù)獲得相關(guān)的目的基因產(chǎn)物提供了一個(gè)新途徑。如可將ＬＰＫ或Ｓ１４基因的啟動(dòng)子區與報告基因結合，形成重組體轉染細胞。并以碳水化合物作為干預因素，借助碳水化合物對ＬＰＫ或Ｓ１４基因啟動(dòng)子的調控作用，誘導目標基因表達，從而獲得相應的目的基因表達產(chǎn)物。
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