１ 受鐵調節的基因的結構和功能
１．１ 轉鐵蛋白受體
　　轉鐵蛋白受體（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴｆＲ）有兩種，轉鐵蛋白受體１（ＴｆＲ１）和轉鐵蛋白受體２（ＴｆＲ２）。ＴｆＲ１由ＴｆＲ１基因編碼，后者產(chǎn)生一種重要的５ｋｂ ｍＲＮＡ  它有異常大的３′端非翻譯區，大約含２５００個(gè)核苷酸 此區有５個(gè)聚集在一起的鐵反應元件（ｉｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ＩＲＥ），每一個(gè)ＩＲＥ都能結合一個(gè)細胞質(zhì)鐵調節蛋白（ｉｒｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ＩＲＰ）。ＩＲＥ具有一個(gè)特殊結構，即莖－環(huán)結構，其中環(huán)狀部分由５個(gè)堿基即ＣＡＧＵＧＣ組成，這是一個(gè)高度保守序列。鐵調節蛋白和ＴｆＲ１ｍＲＮＡ ３′端非翻譯區的ＩＲＥ在轉錄后水平相互作用調節細胞中ＴｆＲ１的表達。
　　除成熟的紅細胞和其它晚期分化的細胞外 ＴｆＲ１可在其它所有細胞中表達 但表達水平不同。ＴｆＲ１表達水平最高的細胞和組織是未成熟的紅細胞、胎盤(pán)組織、肝和迅速分裂的細胞。轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體途徑是細胞攝取鐵的經(jīng)典途徑。
ＴｆＲ２是１９９９年Ｋａｗａｂａｔａ等新發(fā)現的ＴｆＲ１的同系物。對ＴｆＲ２的序列分析顯示　　ＴｆＲ２無(wú)ＩＲＥ。與ＴｆＲ１普遍存在的表達模式相反ＴｆＲ２主要在肝臟表達，可能在肝臟攝取和貯藏鐵的過(guò)程中有特殊作用。ＴｆＲ２在整個(gè)小腸也有低水平的表達，但其功能尚不清楚。ＴｆＲ２基因突變會(huì )導致血色素沉著(zhù)癥，故認為ＴｆＲ２在維持鐵穩態(tài)中發(fā)揮重要作用。最近，又有研究表明，ＴｆＲ２在小腸僅定位于隱窩細胞，與ＨＦＥ蛋白協(xié)同定位，可能在隱窩細胞感知循環(huán)中轉鐵蛋白飽和度中發(fā)揮作用。

１．２ 鐵蛋白
　　鐵蛋白ｆｅｒｒｉｔｉｎ Ｆｎ，是主要的細胞內儲存鐵的蛋白質(zhì)在鐵代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ｆｎ由２４個(gè)亞基組成，包含有兩條鏈即重（Ｈ）鏈和輕（Ｌ）鏈。所有的Ｈ和Ｌ亞基構成一個(gè)蛋白亞基殼，圍成一個(gè)腔來(lái)容納鐵離子。每分子鐵蛋白可同時(shí)容納高達４５００個(gè)三價(jià)鐵離子。強大的鐵結合能力使其具有雙重功能：儲存和解毒。鐵蛋白的兩種亞基分別由位于不同染色體上的不同基因編碼。人類(lèi)鐵蛋白Ｈ和Ｌ亞基ｍＲＮＡ的５＇端非翻譯區均有一個(gè)含有２８個(gè)核苷酸的呈莖－環(huán)結構的ＩＲＥ，其環(huán)狀部分的堿基序列與轉鐵蛋白受體ＩＲＥ莖－環(huán)結構中的環(huán)狀部分完全相同，但莖部堿基序列二者不同（見(jiàn)圖１）。轉鐵蛋白受體和鐵蛋白ｍＲＮＡ上都存在相似的ＩＲＥ是非常重要的，因為ＩＲＥ可通過(guò)鐵濃度變化來(lái)協(xié)調調節這兩種蛋白的合成。

１．３ 紅細胞系γ氨基δ酮戊酸合成酶
　　γ氨基δ酮戊酸合成是血紅素合成的限速步驟，由γ氨基δ酮戊酸合成酶（ＡＬＡＳ）催化。除紅細胞系外其它組織中管家ＡＬＡＳ（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ ＡＬＡＳ ｈＡＬＡＳ）基因，也叫ＡＬＡＳ１基因，定位于染色體３ｐ２１，而紅細胞系ＡＬＡＳ（ｅＡＬＡＳ）基因，也叫ＡＬＡＳ２基因，定位于染色體Ｘｐ１１．２１。人們對ｅＡＬＡＳ的研究要比對ｈＡＬＡＳ 的研究深入得多。有趣的是，ｅＡＬＡＳ ｍＲＮＡ ５′端非翻譯區含有一個(gè)鐵反應元件，因此紅細胞系生成時(shí)，細胞內鐵可能調控ｅＡＬＡＳ ｍＲＮＡ的翻譯。ｅＡＬＡＳ基因除了受鐵在翻譯水平上的調控以外，還受促紅細胞生成素在轉錄水平上的調控，但是血紅素生成的總速率主要是受細胞內鐵含量的限制。在分化的紅細胞，ｅＡＬＡＳ ｍＲＮＡ的翻譯速率與細胞內鐵含量相當。

１．４ 二價(jià)金屬離子轉運蛋白
　　以往一直以為許多組織（包括小腸）細胞吸收或攝取鐵都是經(jīng)過(guò)經(jīng)典的轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體途徑，但直到上個(gè)世紀９０年代末期，在小腸粘膜細胞相繼發(fā)現了４種與鐵轉運相關(guān)的蛋白才使得小腸如何吸收鐵這一重要問(wèn)題有了基本答案。ＤＭＴ１是與小腸鐵吸收相關(guān)的重要蛋白。人類(lèi)ＤＭＴ１ ｍＲＮＡ有兩種形式，即“＋ＩＲＥ”和“－ＩＲＥ”型。“＋ＩＲＥ”型ｍＲＮＡ在３′端非翻譯區有一個(gè)鐵反應元件 “－ＩＲＥ”型則不含此元件。二價(jià)金屬離子轉運蛋白（ｄｉｖａｌｅｎｔ ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １ ＤＭＴ１）在人體組織和細胞中的表達十分廣泛。在細胞水平，ＤＭＴ１特異表達于某些需要發(fā)揮其功能的細胞，如在小腸中，主要表達的是ＤＭＴ１同源異構體Ⅰ＋ＩＲＥ，定位于腸上皮細胞絨毛面細胞膜上，參與小腸鐵的吸收，受鐵缺乏的向上調節。與小腸上皮細胞不同，肝竇細胞膜表達的主要是ＤＭＴ１同源異構體Ⅱ（－ＩＲＥ），而且受鐵過(guò)量的向上調節。在未成熟的紅細胞，表達的也主要是ＤＭＴ１同源異構體Ⅱ（－ＩＲＥ），它與ＴｆＲ１協(xié)同表達，存在于內含體腔室中，參與酸化內含體中鐵向細胞漿轉運的過(guò)程。

１．５ 轉鐵蛋白剌激因子和ｈｅｐｃｉｄｉｎ
　　１９９７年Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ等又新發(fā)現一種鐵轉運刺激因子ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｆｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ＳＦＴ，后來(lái)證明它能增強細胞對非轉鐵蛋白結合鐵和轉鐵蛋白結合鐵的攝取是調節體內鐵穩態(tài)的重要鐵代謝蛋白之一。ＳＦＴ的表達主要受細胞內鐵濃度的負向調控。 ＳＦＴ在人體組織中分布十分廣泛 外周血白細胞、脾、胸腺和小腸中表達水平最高。在細胞內，ＳＦＴ主要位于再循環(huán)內吞小體中，推測ＳＦＴ可能參與細胞轉鐵蛋白結合鐵攝取過(guò)程中的內吞小體鐵移位。Ｂａｒｉｓａｎｉ等報道貧血病人ＳＦＴ的表達增加，與ＨＦＥ無(wú)關(guān)的鐵過(guò)量病人的ＳＦＴ表達下降，但與ＨＦＥ相關(guān)的血色素沉著(zhù)病人ＳＦＴ的表達卻增加。因此有人認為ＳＦＴ表達可能與ＨＦＥ的正常表達有關(guān)，或者ＳＦＴ表達增加可能是這種遺傳性疾病的病因之一。進(jìn)一步深入研究這種新的鐵代謝蛋白的生理和生化功能將不僅可能幫助證實(shí)這種可能性，而且有助于對鐵代謝平衡及其它的鐵代謝紊亂性疾病有更深刻的了解。
　　ｈｅｐｃｉｄｉｎ也是一種新發(fā)現的重要的鐵吸收調節因子。ｈｅｐｃｉｄｉｎ最初是從人血液和尿液中分離出來(lái)的一種循環(huán)殺菌肽，２００１年Ｐｉｇｅｏｎ等在尋找受鐵過(guò)量向上調節的基因中首次發(fā)現了ｈｅｐｃｉｄｉｎ和鐵代謝的聯(lián)系ｈｅｐｃｉｄｉｎ主要在肝臟表達，在心臟和腦中也有微量表達。ｈｅｐｃｉｄｉｎ由肝臟分泌后進(jìn)入血循環(huán)，對小腸鐵吸收起抑制作用，對網(wǎng)狀內皮細胞鐵儲留起促進(jìn)作用。鐵過(guò)量時(shí)ｈｅｐｃｉｄｉｎ表達增加，鐵耗竭時(shí)ｈｅｐｃｉｄｉｎ表達下降。ｈｅｐｃｉｄｉｎ基因突變可導致循環(huán)中肝殺菌素水平下降，導致早發(fā)型血色素沉著(zhù)癥，這進(jìn)一步證明ｈｅｐｃｉｄｉｎｎ在人體鐵平衡中具有重要作用。鐵過(guò)量時(shí)ｈｅｐｃｉｄｉｎ表達增加，但因ＨＦＥ基因、ＴｆＲ２基因等突變引起的遺傳性血色素沉著(zhù)癥雖然體內鐵呈增加狀態(tài)，但ｈｅｐｃｉｄｉｎ并沒(méi)有增加，相反表現為降低，說(shuō)明ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表達與ＨＦＥ、ＴｆＲ２基因等的正常表達有關(guān)。目前，ｈｅｐｃｉｄｉｎ基因表達受鐵水平的調節的細胞和分子機制還不清楚。ｈｅｐｃｉｄｉｎ ｍＲＮＡ不含鐵反應元件，因此ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表達不受ＩＲＥＩＲＰ系統的調節［１０］。

２ 鐵對基因表達的調控
　　鐵對基因表達的調控比較復雜，在對鐵代謝相關(guān)蛋白基因表達的調節中，ＩＲＥＩＲＰ依賴(lài)型轉錄后調控模式是最重要的一種調控機制。ＴｆＲ１和ＤＭＴ１（＋ＩＲＥ）ｍＲＮＡ ３′端非翻譯區含有ＩＲＥ，而鐵蛋白和ｅＡＬＡＳｍＲＮＡ ５＇端非翻譯區也含有ＩＲＥ，通過(guò)鐵調節蛋白，這些不同基因對細胞中鐵濃度變化作出應答反應，產(chǎn)生統一的調節。此外，有些受鐵調節的基因，其ｍＲＮＡ上不含有ＩＲＥ，如ＴｆＲ２、ＤＭＴ１（－ＩＲＥ）、ＳＦＴ和ｈｅｐｃｉｄｉｎ，所以鐵對這些基因表達的調控不遵循ＩＲＥＩＲＰ型調控模式。下面具體闡明介紹鐵對基因表達的ＩＲＥＩＲＰ依賴(lài)型轉錄后調控模式。
　　鐵調節蛋白ＩＲＰ可作用于靶基因上的ＩＲＥ，進(jìn)而調節基因表達。鐵調節蛋白有兩種，ＩＲＰ１和ＩＲＰ２，前者起主要作用。 ＩＲＰ１是一種存在于胞漿中的順烏頭酸酶，當細胞鐵充足時(shí)，ＩＲＰ１含有一個(gè)４Ｆｅ４Ｓ簇結構，并與３個(gè)半胱氨酸殘基結合，此時(shí)ＩＲＰ１具有順烏頭酸酶活性，不能結合ＩＲＥ，即無(wú)鐵調節蛋白活性；當細胞內鐵缺乏時(shí)，ＩＲＰ１則失去４Ｆｅ ４Ｓ簇結構，形成無(wú)鐵－硫簇的脫輔基蛋白，此時(shí)無(wú)順烏頭酸酶活性，卻具有鐵調節蛋白活性，可與ＩＲＥ結合。無(wú)鐵硫簇時(shí)，可使蛋白構象發(fā)生變化，使ＩＲＰ１暴露ＩＲＥ結合位點(diǎn)。
　　鐵濃度變化對基因表達的調節機制：在鐵缺乏的情況下，ＩＲＰ就會(huì )結合到ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ１ｍＲＮＡ的３＇非翻譯區的ＩＲＥ上，以便保護ｍＲＮＡ，防止被核糖核酸酶降解，從而使ｍＲＮＡ的穩定性增強、增加由ｍＲＮＡ翻譯成蛋白的數量，即ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ１數量增加，小腸吸收上皮細胞對食物中鐵的吸收增加，外周組織需鐵細胞對鐵的攝入增加；在鐵充足的情況下，由于ＩＲＰ形成鐵－硫簇結構，失去了與ＩＲＥ結合能力，因此ＩＲＰ就會(huì )從ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ １ｍＲＮＡ上離開(kāi)，ｍＲＮＡ就會(huì )被核糖核酸酶降解，從而降低了ｍＲＮＡ的翻譯，降低了ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ１的合成，最終降低了機體對鐵的吸收和細胞對鐵的攝入。
　　應該指出的是，上述鐵對ＴｆＲ１ｍＲＮＡ表達的調控機制只適用于非紅細胞，而紅細胞內鐵水平對紅細胞中ＴｆＲ１ｍＲＮＡ的表達無(wú)重要影響。紅細胞分化時(shí)ＴｆＲ１表達是在轉錄水平向上調節 鐵反應元件和鐵調節蛋白反饋機制不參與ＴｆＲ１表達的調控，而是其它的轉錄因子促進(jìn)分化時(shí)期ＴｆＲ１基因的高轉錄速率。同時(shí)應該指出的是，肝臟在維持機體鐵穩態(tài)中有其特殊作用，不同鐵狀態(tài)下肝細胞中ＤＭＴ１和ＴｆＲ的表達與一般細胞不同。鐵過(guò)量情況下，肝臟是最先受累也是鐵蓄積最重的一個(gè)器官，雖然肝細胞ＴｆＲ１的表達下降，但肝細胞對鐵的攝取仍不斷增加，這時(shí)起作用的主要是ＴｆＲ２和ＤＭＴ１－ＩＲＥ。
　　鐵濃度的變化也會(huì )對鐵蛋白和ｅＡＬＡＳ基因的表達產(chǎn)生影響。在鐵缺乏的情況下，ＩＲＰ就會(huì )結合到鐵蛋白基因ｍＲＮＡ５′端非翻譯區的ＩＲＥ上，阻止ｍＲＮＡ與核糖體結合，因而抑制翻譯的起動(dòng)，從而減少鐵蛋白的表達，減少鐵的貯存。進(jìn)一步鐵缺乏時(shí)，ＩＲＰ也會(huì )以同樣的方式結合到ｅＡＬＡＳ基因ｍＲＮＡ ５＇端非翻譯區的ＩＲＥ上，減少ｅＡＬＡＳ基因的表達血紅素合成下降。在鐵充足的情況下，ＩＲＰ就會(huì )從ｍＲＮＡ離開(kāi)并啟動(dòng)這兩種ｍＲＮＡ的翻譯，使ｅＡＬＡＳ表達增加，血紅素合成增加，紅細胞系鐵的利用增加。鐵蛋白也增加，并增加鐵的貯存。

３ 生理意義或實(shí)際應用
　　從上述鐵對ＤＭＴ１、ＴｆＲ１、鐵蛋白及ｅＡＬＡＳ基因表達的調節過(guò)程中，可發(fā)現ＩＲＰ中的鐵－硫簇是感受細胞鐵濃度的感受器，是調節基因表達的“開(kāi)關(guān)”，它控制著(zhù)體內和細胞內的鐵水平，即鐵缺乏時(shí)鐵攝入增加、貯存減少；鐵含量高時(shí)鐵攝入減少，貯存增加。通過(guò)這種反饋調節使鐵維持正在一個(gè)正常范圍內。　因此，如果ＩＲＰ數量減少，活性降低，可影響細胞鐵的攝取和貯存，此時(shí)可用一些ＩＲＰ表達的誘導劑或活性激活劑進(jìn)行糾正；如果ＩＲＰ基因發(fā)生突變，使ＩＲＰ喪失活性，則可用ＩＲＰ類(lèi)似物代替其功能，也就是說(shuō)通過(guò)對ＩＲＰ的干預來(lái)調節鐵代謝。
　　另外，一氧化氮可模擬鐵對ＩＲＰ１的作用，它可激活ＩＲＰ１使之結合到ＩＲＥ，從而抑制鐵蛋白翻譯并穩定轉鐵蛋白受體ｍＲＮＡ。由此看來(lái)，ＩＲＰ１不僅對鐵，而且還對一氧化氮做出應答反應。這一機制的發(fā)現有助于理解炎癥對鐵代謝的影響：在炎癥過(guò)程中對細胞因子做出應答反應所產(chǎn)生的一氧化氮，可能通過(guò)作用于ＩＲＰ１的鐵－硫簇改變細胞鐵代謝。其它一些物質(zhì)如超氧自由基或Ｏ２，可能也會(huì )作用于ＩＲＰ１這個(gè)“開(kāi)關(guān)”，其生理意義有待進(jìn)一步闡明。

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