１ 成年疾病的胎兒起源學(xué)說(shuō)——代謝程序化
　　１９９２年，Ｂａｒｋｅｒ等首先提出了成年人的慢性疾病如冠心病可能起源于胎兒時(shí)期，并指出這一聯(lián)系是一個(gè)漫長(cháng)的“代謝程序化”（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）的過(guò)程。“代謝程序化”是指在生命早期的關(guān)鍵時(shí)期，機體有能力通過(guò)細胞、分子、生化水平的適應對環(huán)境刺激做出反應，這種對應激或刺激的適應將持續改變機體的生理和代謝，即使撤消這些刺激或應激，影響仍持續存在。有３方面的證據支持營(yíng)養素是生命早期導致成年時(shí)疾病代謝程序化的主要刺激因素：
第１個(gè)證據來(lái)自人類(lèi)流行病學(xué)資料。最著(zhù)名的是Ｒｖａｖｅｌｌｉ對１９４４年發(fā)生于荷蘭西部持續５個(gè)月的饑荒進(jìn)行的回顧性流行病學(xué)研究，結果發(fā)現妊娠期間暴露于饑荒而發(fā)生營(yíng)養不良的婦女，其后代出生時(shí)體格較小、成年后葡萄糖不耐受和肥胖的發(fā)生率增加。在英國南安普敦對正常懷孕婦女進(jìn)行的研究表明，懷孕后期動(dòng)物蛋白攝入過(guò)低會(huì )導致嬰兒低出生體重及成年后疾病的發(fā)生率升高。Ｌｅｏｎ和ＢｅｎＳｈｌｏｍｏ報道４，有４項回顧性流行病學(xué)研究支持出生體重和成年時(shí)冠心病發(fā)病率呈負相關(guān)，分別是：（１）美國Ｎｕｒｓｅ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ 研究中對１２１０００名３０～３５歲婦女的調查；（２）對１９４３～１９５４年間出生于Ｍｙｓｏｒｅ的５１７名男性的研究；（３）對１９２０～１９２４年生于瑞士Ｕｐｐｓａｌａ地區的１３３５名男性的調查；（４）對１２５８名居住于南威爾士Ｃａｅｒｐｈｉｌｌｙ的４５～５９歲男性的調查。以上４項研究均表明胎兒期營(yíng)養不良增加成年時(shí)患冠心病的危險。此外，Ｆａｌｌ等５還發(fā)現早期生長(cháng)發(fā)育與心血管病的危險因素之間也有顯著(zhù)的關(guān)聯(lián)。出生時(shí)體重越輕，則成年時(shí)血漿纖維蛋白原的濃度越高，糖耐量減低，糖尿病的患病率明顯增加，平均血壓值也較高，這些因素正是心血管疾病的重要危險因素。
　　第２個(gè)證據來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗。ＭｃＣａｎｃｅ６的研究為營(yíng)養代謝程序化提供了有力的證據。他通過(guò)調整剛出生每窩仔鼠的數量形成大窩和小窩喂養。哺乳期小窩組由于營(yíng)養充足體重大于大窩組，２１天斷乳后兩組動(dòng)物都給予正常飲食喂養，結果發(fā)現大窩組體重一直都低于小窩組，提示３周的飲食干預對動(dòng)物的生長(cháng)產(chǎn)生了持續終生的程序性影響。隨后進(jìn)行的大量研究發(fā)現，降低孕鼠的蛋白質(zhì)供應使仔鼠出生時(shí)體格較小，斷乳時(shí)易發(fā)生下丘腦神經(jīng)元畸形，大腦皮層血管再生受損，肌肉、肝、脂肪組織代謝能力受損，成年時(shí)容易發(fā)生高血壓、葡萄糖不耐受。以后用羊、豚鼠等動(dòng)物所做的實(shí)驗均表明早期營(yíng)養對動(dòng)物的代謝、血壓、肥胖、糖尿病、行為等方面有長(cháng)期影響。
　　第３個(gè)證據是基于目前的知識所能認識到的生物可能性。大量交叉喂養和胚胎移植的動(dòng)物實(shí)驗表明出生體重很大程度上由宮內環(huán)境決定，而與父母基因型關(guān)系不大。胎兒在孕晚期的生長(cháng)主要由母親的體格大小和她給胎兒提供營(yíng)養素的能力決定，該現象稱(chēng)為母親限制。所以胎兒生長(cháng)主要由營(yíng)養素的供應調節。正因為營(yíng)養素對調節胎兒的生長(cháng)起主要作用，所以其可能是代謝程序化的主要刺激因素，在聯(lián)系出生體重和后來(lái)發(fā)生疾病的危險性中有重要作用。

２ 代謝程序化的可能機制
　　在大量流行病學(xué)研究的基礎之上，代謝程序化的機制逐漸成為了人們的研究重點(diǎn)。許多學(xué)者相繼提出了代謝程序化的可能機制，目前比較流行的主要有以下３個(gè)學(xué)說(shuō)：

２．１ Ｗａｔｅｒｌａｎｄ７提出代謝程序化可能通過(guò)以下幾個(gè)機制發(fā)揮作用
２．１．１ 細胞數量的改變
　　在胚胎發(fā)育過(guò)程中，器官體積的增加可能來(lái)源于兩方面，既細胞數量的增加或細胞體積的增大。不同的組織器官在一定時(shí)期內經(jīng)歷肥大性和增生性?xún)煞N不同的生長(cháng)階段。細胞的增殖率直接依賴(lài)于營(yíng)養素的可利用性，或通過(guò)控制細胞增殖的激素信號間接依賴(lài)于有機體的營(yíng)養素狀態(tài)。在影響細胞分裂的增生性生長(cháng)關(guān)鍵期，營(yíng)養素的限制或過(guò)量可能導致細胞數量的永久改變，即使后來(lái)的營(yíng)養素恢復正常，這種改變仍將持續存在。由于細胞的代謝活動(dòng)受細胞數量的限制，所以對細胞數量的影響也會(huì )長(cháng)期影響器官的代謝活動(dòng)。

２．１．２ 器官結構的改變
　　器官發(fā)生過(guò)程中器官結構的改變影響有機體的代謝，從而導致程序化。這與單個(gè)細胞在有機體內產(chǎn)生信號及對外部信號做出反應的能力有關(guān)。如果器官發(fā)生期間的血管化作用模式受到營(yíng)養素的長(cháng)期影響，就會(huì )改變細胞對血液來(lái)源的營(yíng)養素或激素信號的應答。因此，有理由相信各種營(yíng)養素及其代謝物的局部濃度可以調節細胞分化的過(guò)程。如許多對細胞分化和遷移有關(guān)鍵作用的細胞間的相互作用是通過(guò)細胞表面的蛋白多糖調節的，而蛋白質(zhì)和糖都是宏量營(yíng)養素，所以宏量營(yíng)養素的不平衡會(huì )影響這一過(guò)程，引起器官結構的永久改變。此外，維生素Ａ的衍生物視黃酸對正常的器官發(fā)生有重要的調節作用。它可以與配體激活的轉錄因子結合，調節參與形態(tài)發(fā)生的基因的表達。所以，維生素Ａ的局部濃度對器官結構的形成有重要的作用。

２．１．３ 肝細胞多倍體化
　　細胞內含有多于正常數目染色體的現象稱(chēng)為多倍體。人類(lèi)和大鼠肝細胞多倍體化發(fā)生在出生后的發(fā)育期，并不持續到成年。肝細胞的多倍體化可能通過(guò)增加管家基因和誘導性基因的表達來(lái)增加肝細胞的代謝活性。決定肝細胞多倍體化時(shí)間和程度的信號還不清楚，但是由于多倍體化發(fā)生于出生后的一個(gè)特定時(shí)期，所以該時(shí)期的營(yíng)養素狀態(tài)可能長(cháng)期的影響肝臟細胞的多倍性，從而影響成年后的代謝。哺乳期不同的營(yíng)養狀態(tài)對大鼠心肌細胞的多倍性有顯著(zhù)的、長(cháng)期的影響。例如，在哺乳期，小窩鼠（４只）９０ｄ時(shí)４倍體心肌細胞的數量是大窩鼠（１６只）的４倍。如果出生后營(yíng)養對肝細胞的多倍性有相似的、持續的影響，那么肝細胞的代謝就會(huì )被“印記”。

２．１．４ 代謝分化
　　代謝分化表示單個(gè)細胞獲得穩定的、管家基因和誘導性基因定量表達的過(guò)程。所以，代謝分化不僅與酶有關(guān)，而且與轉錄因子、激素、激素受體、跨膜受體和其他因素有關(guān)。同時(shí)，代謝分化強調了組織適應能力和基因表達在個(gè)體發(fā)生中的重要性。代謝分化主要通過(guò)３種漸成性的機制發(fā)揮作用。
　　（１）染色質(zhì)結構
　　真核細胞的ＤＮＡ與組蛋白和其他ＤＮＡ結合蛋白結合，緊密地折疊于細胞核內形成染色質(zhì)。染色質(zhì)可分為兩種：常染色質(zhì)，構象開(kāi)放允許基因快速轉錄；異染色質(zhì)，折疊緊密，無(wú)轉錄活性。發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)的結構與基因表達密切相關(guān)。由于染色質(zhì)的結構在細胞記憶中發(fā)揮一定作用，所以代謝分化（ＤＮＡ特定區域特異的染色質(zhì)結構）一定會(huì )從親代細胞穩定地傳遞給子代。因此，發(fā)育早期的營(yíng)養素可能通過(guò)影響染色質(zhì)結構而產(chǎn)生“記憶”。
　　（２）ＤＮＡ結合蛋白的自我調節模式
　　真核生物通過(guò)基因表達的聯(lián)合調控來(lái)有效的調節成千上萬(wàn)種細胞特異性基因的表達。聯(lián)合調控的基礎是大多數基因并不是由單一的轉錄因子與其啟動(dòng)子的結合來(lái)調控的。每個(gè)細胞核內每種轉錄因子都有大量的拷貝，當細胞分裂時(shí)這些因子分配到２個(gè)子代細胞的核內，從而把其特有的自我調控模式傳遞給后代。這種簡(jiǎn)單的正反饋機制是多細胞生物最基本的策略。通過(guò)正反饋的自我調節和聯(lián)合調控，有限的基因調控蛋白可調節形成大量的細胞分化類(lèi)型。早期營(yíng)養素可能通過(guò)影響基因調控蛋白細胞特異性發(fā)育級聯(lián)模式的建立而形成程序化的“印記”。
　　（３）ＤＮＡ甲基化
　　哺乳動(dòng)物ＤＮＡ中，ＣｐＧ島序列的大部分胞嘧啶核苷酸被甲基化為５甲基胞嘧啶。甲基化是細胞調控基因表達的主要機制之一。通常，基因５’末端的甲基化程度與其表達水平成反比。同樣，組織特異性基因的表達與許多基因的甲基化有關(guān)。
　　ＤＮＡ復制時(shí)，其中一條半甲基化鏈上的胞嘧啶在對其有高度選擇性的ＤＮＡ甲基轉移酶的作用下甲基化，從而使甲基化模型以高度保真性從親代細胞傳給子代，這是一種相對簡(jiǎn)單的細胞記憶機制。基因敲除實(shí)驗表明，甲基化酶活性缺乏導致小鼠胚胎在妊娠早期死亡。所以，在胚胎發(fā)育過(guò)程中缺乏營(yíng)養素可能影響ＤＮＡ甲基化，從而對基因表達的活性產(chǎn)生長(cháng)期的影響。

２．１．５ 克隆選擇
　　所有器官內細胞的增殖都包括一定數量基礎細胞的倍增。特異器官內的基礎細胞并不一定都彼此相同。盡管細胞的增殖通常要早于最終的分化，但在早期增殖階段還是有一系列細胞進(jìn)行了有限的分化。細胞增殖時(shí)，基因的調節和后來(lái)的其他調節可能發(fā)生在單個(gè)細胞內，從而使這些細胞具有與其他快速分裂細胞群體不同的特征。這種不同的特征可能賦予細胞對營(yíng)養素利用競爭的克隆選擇優(yōu)勢。因此，快速分裂細胞的異質(zhì)群體可能由于處于不同的微環(huán)境中而形成顯著(zhù)不同的代謝特征。比如，如果脂肪酸缺乏，那么更能有效利用脂肪合成途徑的細胞在組織中的增殖就會(huì )快于其他細胞。所以，發(fā)育過(guò)程中體內營(yíng)養素的變化可能通過(guò)細胞的克隆選擇引起器官和組織代謝的長(cháng)期改變。

２．２ 激素與宮內程序化
　　激素可影響組織在宮內的增殖和分化，特異性的激素缺乏與特異的宮內發(fā)育遲緩（ＩＵＧＲ）有關(guān)。激素可直接作用于基因 影響胎兒生長(cháng)；也可間接通過(guò)改變胎盤(pán)生長(cháng)、胎兒代謝、生長(cháng)因子和其他激素的產(chǎn)生而影響胎兒生長(cháng)。在已知的調節胎兒生長(cháng)的激素中，糖皮質(zhì)激素最可能引起宮內程序化８。
　　糖皮質(zhì)激素在細胞和分子水平直接或間接發(fā)揮作用誘導組織增長(cháng)和分化的變化。宮內糖皮質(zhì)激素暴露可使孕晚期許多不同類(lèi)型細胞內的受體、酶、離子通道和轉運體發(fā)生改變，也可改變不同的生長(cháng)因子、細胞結構蛋白、結合蛋白和細胞內信號傳導途徑的組分。這些變化將影響細胞的基本功能及其對內分泌、代謝和其他與細胞體積大小、增殖率和最終分化有關(guān)的刺激做出的反應。除了這些直接的作用外，糖皮質(zhì)激素還可通過(guò)改變細胞分泌蛋白、激素、生長(cháng)因子和代謝物來(lái)間接影響組織的增殖與分化。即使糖皮質(zhì)激素的作用局限于單一的組織或孕期的某一時(shí)期，也可能對胎兒的生長(cháng)產(chǎn)生廣泛的作用。如，皮質(zhì)醇誘導的胎盤(pán)葡萄糖轉運體（ＧＬＵＴ）基因表達的變化可能持久改變從胎盤(pán)向胎兒的葡萄糖轉運，從而對胎兒的生長(cháng)和代謝產(chǎn)生影響。

２．３ 節約基因表型假說(shuō)
　　１９９２年，英國劍橋大學(xué)的Ｈａｌｅｓ９提出了“節約基因表型”ｔｈｒｉｆｔｙ ｇｅｎｅ ｔｙｐｅ假說(shuō)，即動(dòng)物體內存在一組節約基因， 使其在營(yíng)養缺乏的環(huán)境下節約能量以適應惡劣環(huán)境，即當食物供應緊張時(shí)給予存活優(yōu)勢，當食物充足時(shí)這些基因則可能是有害的。在高能、高脂等膳食的刺激下可造成胰島β細胞、肌肉和脂肪的組織結構和生理功能損傷，從而引起胰島素分泌不足或胰島素敏感性下降，使人肥胖，導致胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗。這個(gè)假設的本質(zhì)是當胎兒和嬰兒早期生命營(yíng)養不良時(shí)，機體所產(chǎn)生的維持物質(zhì)代謝的機制是食物供應充足時(shí)的隱患。它提示營(yíng)養不良胎兒為了提高在短期內的存活率而產(chǎn)生了一系列代謝適應， 而這些適應被永久性程序化為節約基因，終身存在并引起成年后慢性疾病的發(fā)生。
　　總之，成年疾病的胎兒起源學(xué)說(shuō)已經(jīng)被大量的流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗所證實(shí)，代謝程序化被認為是其中的原因，但代謝程序化的確切機制還不是很清楚。目前的這些學(xué)說(shuō)還有待于進(jìn)一步的證實(shí)。但目前的研究已足以讓我們對生命早期的營(yíng)養狀況給予足夠的重視，合理、充足的營(yíng)養不僅對早期的生長(cháng)發(fā)育有重要作用，而且對降低成年后一些慢性疾病的發(fā)病率有重要意義。

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